国际抗癫痫联盟(ILAE)分类与术语委员会和流行病学委员会组织了一个工作组来修订癫痫持续状态(Status epilepticus, SE)的概念、定义和分类。提出SE的新定义如下:癫痫持续状态是一种由于癫痫发作终止机制的失败或者导致异常的、延长的(在时间点t1之后)癫痫发作机制的启动而导致的情况。这是一种产生长期后果(在时间点t2之后), 包括神经元死亡、神经元损伤及神经元网络改变的情况, 具体取决于癫痫发作的类型和持续时间。该定义是概念性的, 包括两个操作维度:第一是癫痫发作的时长以及时间点(t1), 超过该时间点的发作应当被认为是"持续的发作活动"; 第二时间点(t2)正在进行的发作活动的时间, 在该时间点之后存在造成长期后果的风险。在抽搐性(强直-阵挛)SE的病例中, 2个时间点(t1为5 min, t2为30 min)是基于动物试验和临床研究的。此证据不完整, 并且有待进一步证实, 所以这些时间点应被认为是目前可用的最佳时间点。其它形式的SE数据尚不可用, 但对它们的了解正在增加, 可以基于科学证据为特定形式的SE定义时间点并整合到定义当中而不改变基本的概念。一个新的SE诊断性分类系统被提出, 将为每个患者的临床诊断、研究、治疗方法提供框架。共有4个轴:①症状学; ②病因学; ③脑电图(EEG)相关; ④年龄。轴1(症状学)列出了SE的不同形式, 分为具有显著运动系统症状、无显著运动系统症状和目前尚不确定的情况(如急性意识障碍伴癫痫样EEG图形)。轴2(病因学)分为已知病因和未知病因。轴3(EEG相关)采用了最新的专家共识推荐, 应用以下EEG指标:图形的名称、形态、部位、时间相关特点、调节和干预的影响。轴4将年龄组分为新生儿、婴幼儿、儿童、青少年、成年和老年。
引用本文： TrinkaE, CockH, HesdorfferD, RossettiAO, SchefferIE, ShinnarS, ShorvonS, LowensteinDH, 杨华俊, 王群. 癫痫持续状态的定义与分类——ILAE工作组关于癫痫持续状态分类的报告. 癫痫杂志, 2016, 2(5): 437-445. doi: 10.7507/2096-0247.20160079 复制
报告要点
●提出了一个具有两个操作维度的癫痫持续状态新定义
●时间点t1提示应当启动治疗的时间，而时间点t2提示可能出现长期后果的时间
●工作组还提出了一个SE的新分类，将为每例患者的临床诊断和治疗方法提供框架
Trousseau，1867：“在癫痫持续状态中，当抽搐情况几近呈持续性，会发生一些特殊的需要解释的情况。”
历史介绍
癫痫持续状态(Status epilepticus, SE)被认为是最为极端的癫痫发作形式，分别纳入了1970年和1981年国际抗癫痫联盟(ILAE)癫痫发作分类。第一个ILAE癫痫发作分类于1964年起草并于1970年通过，在该分类中，SE在附录中定义为“持续足够时长的或者频繁发作足以产生固定持久状况的癫痫发作”。SE分为部分、全面或单侧型，基本与癫痫发作的分类一致。在1981年的修订版中，定义微调为“持续足够时长或频繁发作且间期不恢复”的“癫痫发作”。部分性、全面性及持续性部分性癫痫发作(Epilepsiapartialis continua, EPC)的分类再次在分类的附录中提及，但没有进一步的细节。这些概念尽管很有价值，但并不准确，因为它们并没有定义“固定持久”或“足够时长”的具体癫痫发作持续时间，也没有对1970年分类和1980年修订版中SE的分类进行临床描述(症状学)。这些问题在分类核心工作组的报告中都没有得到解决。
ILAE意识到需要修订SE分类，并进行委员会席位的改选：分类和术语委员会主席(Ingrid Scheffer)及流行病学委员会主席(Dale Hesdorffer和EttoreBeghi)。Ingrid Scheffer (澳大利亚), Ding Ding (中国), Ed Dudek (美国), Daniel Lowenstein (美国), Hannah Cock (英国), Dale Hesdorffer (美国), Andrea Rossetti (瑞士), ShlomoShinnar (美国), Simon Shorvon (英国)以及EugenTrinka (奥地利)。
1 分类的目的
分类涉及项目的组织方式，应当完全基于基本的神经生物学以形成自然类别或本质。因为目前关于SE的病理生理和基本神经生物学知识还远远不完全，所以提出的分类可能只是介于概念、科学(基于已知描绘)以及实际经验性分类之间的一种分类。
一个分类应该要达到多个目的。首先，必须能够辅助临床医师用通用语言进行交流。各类别应当能进行临床鉴别。第二，分类应当能够基于目前对于病理生理、预后、病因和年龄的理解，帮助改善患者的治疗。第三，分类应当能够用于进行结局和预防的流行病学研究。第四，分类应当指导基础研究以确定自然类别(例如本质或狭义的疾病)，反过来在未来会形成真正科学分类的基础。因此，需要重点强调，提出的分类只是一个框架，绝不能看作是教条，但反映了我们目前对于SE的知识。未来在基础、流行病学和临床研究中的进展无疑将带来这个SE分类的改进和大幅修正。
SE的分类不能单纯反映癫痫发作的分类，因为SE稳定期的症状、体征与短暂的癫痫发作不同。至少半数的SE患者没有癫痫发作和急性神经系统紊乱，且较长的持续时间导致了临床表现上的显著多样性(如症状学)。SE不是一种实质上的疾病，而是由多种病因引起的一种症状。
2 癫痫持续状态的定义
癫痫发作定义为由于脑内异常过度或同步神经元活动导致的短暂发生的体征和/或症状。短暂的概念是用时间界定的，有明确的起止。经典的SE定义为“一种以持续时间足够长或足够频繁以致产生持久的癫痫状态的痫性发作。”
因为ILAE的SE定义没有为SE的持续时间提供一个精确的定义，教科书、研究文章和临床试验中提供了不同的操作定义。Meldrum等的重要成果显示在狒狒中，82 min或更长时间的癫痫活动可因兴奋毒性而引起不可逆神经元损伤。这个发现将通常定义的SE定义为发作持续达30 min。该定义的理论基础是不可逆的神经元损伤可能发生在癫痫活动持续30 min后。因此，该定义在着重于SE的后果及预防的流行病学研究中依然很有用。临床医师主张更早启动治疗，因为SE的预后随着持续时间的延长而变差。已经有多个缩短SE时间范围的建议，但没有任何一个是基于前瞻性研究提供的科学证据的。
这个问题在Lowenstein等的一篇文章中得到了解决。有限的病理生理知识和快速治疗患者需求的矛盾带来了操作性定义和概念性定义。成人及5岁以上儿童全面抽搐性SE定义为“≥5min的持续性癫痫发作或2次或2次以上的分离性发作，发作间期意识不恢复。”这个时间范围已经被临床社区普遍接受并且用于指导全面抽搐性SE的急诊治疗。作为一个基本研究性(或概念性)定义，ILAE分类工作组的核心组提出如下建议：“全面性抽搐性癫痫持续状态是指终止典型全面强直-阵挛发作(Generalized tonic-clonic seizures, GTCS)的”正常“因子失败。”尽管全面抽搐性SE的实践性、操作性定义和基础研究性定义的这个区别已经指导了全面抽搐性SE的治疗，但其它形式SE的问题还没有解决。
ILAE癫痫持续状态分类工作组提出了一个涵盖所有SE类型的定义，并充分考虑了目前有关SE病理生理的知识和解决制定时间点的临床治疗决策以及进行流行病学和临床研究的需求：
SE是一种由于癫痫发作终止机制失效或者导致异常长时间发作(在时间点t1之后)的机制启动而引起的情况。SE是一种可存在长期后果(在时间点t2之后)的情况，包括神经元死亡、神经元损伤及神经元网络的改变，取决于癫痫发作的类型和持续时间。
这个定义是概念性的，具有两个操作维度：第一个是癫痫发作的时长和时间点(t1)，在这个时间点应认为是“异常的长时间发作”；第二个时间点(t2)是正在进行的发作活动超过该时间点时有造成长期后果的风险。在抽搐性(强直-阵挛)SE病例中，这两个时间点均基于动物试验和临床研究。这个证据是不完整的；有很多进一步的变异，所以这些时间点应被认为是目前可用的最佳估计。对于其它形式的SE数据尚不可用，但随着知识和理解的增加，时间点可基于科学证据针对SE的形式进行定义，并且在不改变基本概念的前提下整合入定义中。分为两个时间点具有明确的临床意义：操作维度1的时间点确定了应当考虑启动治疗的时间，而操作维度2的时间点确定了为预防长期后果而采取的治疗的积极程度。不同形式的SE在时间方面差异很大。
来自难治性癫痫患者视频脑电图(VEEG)监测的数据显示大多数抽搐性发作持续<5 min。在社区人群中，数据显示估计发作时间＞5 min的情况比住院监测患者要常见得多，而且≥10%的首次不明原因癫痫发作持续超过30 min。来自小儿人群的观察显示患者分为两个亚组，一组有短暂性发作(<5 min)的倾向；另一组则是少数患者，有更长时间发作的倾向。在该研究中，持续时间＞7 min的发作有可能持续，因此需要即刻治疗。总而言之，这些发现使工作组达成一致，抽搐性癫痫发作的治疗应在持续大约5 min时启动。
考虑到试验证据显示持续发作后的不可逆脑损伤和脑损害的潜在威胁，我们建议在抽搐性SE中将时间点t2定在30 min，符合此前的SE定义。与在动物试验中一样，发现造成损害的持续性癫痫发作在持续时间上有相当多的变异，但这个时间点是基于为临床目的提供实际安全指南选择的。在局灶性SE中，定义t1和t2的信息有限，而失神SE则没有相关信息，见表 1。此外，损害的可能性是独立于癫痫灶的部位(在实验动物中也是如此)、持续状态的程度、患者的年龄及其它因素的，并且需要进一步研究去定义这些方面。必须强调的是，表 1中给出的时间限制起初是为操作目的而设的。它们只是大概的估计，脑损害发生的时间会因临床环境的不同而各异。
表1
操作维度：t1代表应当启动癫痫持续状态紧急治疗的时间，t2代表预期可能造成长期后果的时间
3 癫痫持续状态的分类
对于SE的分类，我们提出以下4个轴：①症状学；②病因学；③脑电图(EEG)相关；④年龄。理论上，每例患者都应当根据以上4个轴进行归类。但是，这并非总能做到，这一点已得到承认。在最初表现时，患者的大致年龄和症状是可以立即进行评估的。病因可能是不明确的，需要时间去发现。我们还认识到，EEG记录在许多场景中不可用，尤其是在症状出现时。然而，EEG会影响治疗的选择和积极程度、预后和临床途径，因此，在可能的情况下应当尽早进行EEG。实际上，某些SE的形式可能只能通过EEG进行可靠诊断。像在其它急性神经系统状况一样，SE的症状学(症状和体征)及EEG图形是高度动态变化的，并可能在某个特定患者身上出现短时间内的变化。这样，对SE患者进行反复多次的神经系统查体和EEG检查可能会得出不同的分类。例如，SE可能以局灶运动症状起始并进展为双侧抽搐性SE(表 2A.1.b)，而在数小时后表现为非抽搐性SE伴昏迷以及与所谓的“细小持续状态”相似的细小运动现象(表 2B.1)。同样地，EEG可能显示开始为偏侧周期性放电而再次检查时则呈双侧同步放电图形。
表2
轴1：癫痫持续状态的分类
3.1 轴1：症状学
该轴是指SE的临床表现，因此也是这个分类的支柱。两个主要的分类标准为：①出现失神或显著的运动症状；②意识损害的程度(定性或定量)。这些具有显著运动症状和意识损害的形式可总结为抽搐性SE，这是与非抽搐性SE(NCSE)相对而言的。尽管抽搐这个词有时被认为是一个非专业的用语，但它反映了临床医师的一般用语。事实上“癫痫持续状态”也是一个非专业用语，它其实是état de mal的英文翻译，état de mal是19世纪Salpêtrière的患者应用的。于是决定继续使用被广泛接受的“抽搐性”的说法。它定义为“阵发性异常肌肉过度收缩，通常为双侧，可持续或被中断”(表 2)。
诊断轴的目的是为每例患者的临床诊断、研究和治疗方法提供框架。此前，在1970年，这些轴包括：①临床癫痫发作类型；②发作期和发作间期的EEG表现；③解剖学基础；④病因；⑤年龄。在1981年修订版中，轴被限定在癫痫发作类型和EEG表现(发作期和发作间期)(1981年分类) 至少一半SE患者没有癫痫发作或特定的癫痫综合征——他们出现SE是由于急性或远期中枢神经系统或全身性疾病。因此，此前在癫痫发作分类中应用的轴需要再癫痫持续状态的分类中进行改进。
3.2 轴2：病因学
SE的潜在原因(病因)分类方式与2010年ILAE分类委员会建议中的概念一致，但承认了这些为癫痫专科医师、急诊医生、神经科医师、小儿神经科医师、神经外科医师、家庭医生及其他临床医师照顾SE患者时使用的完善的概念(表 3)。
表3
目前不确定的情况或“交界综合征”
使用“已知”或“症状性”的概念——与常用神经科术语一致——用于由已知疾病引起的SE，这些疾病可以是结构性、代谢性、炎症性、感染性、中毒性或遗传性。基于暂时性的关系，分为急性、远期和进行性三部分。
“特发性”或“遗传性”的概念不适用于SE的潜在病因。在特发性或遗传性癫痫综合征中，持续状态的原因与疾病不同，但一些代谢性、中毒性或内在因子(如睡眠剥夺)可能诱发这些综合征中SE的发生。因此，“特发性”或“遗传性”并不应用于此。青少年肌阵挛癫痫(本身就是“特发性”或“遗传性”)患者中的SE可为症状性，是由于不恰当的抗癫痫药物(AEDs)治疗、突然停药或药物中毒。
“未知病因”或“隐源性”(希腊语：κρ Aυ＇G πτο，隐藏或未知，τòγ Aε＇G νο，家庭、群体、血统、祖先)的概念用于严格的原意：未知原因。“推测”其为症状性或遗传性的假设是不恰当的。与2010年版建议一致，“未知”的概念或其在其它语言中的正确翻译都是可以应用的(表 4)。
表4
癫痫持续状态的病因
形式各异的SE有多种原因：在下面附录中列出(附录)。该列表会定期更新并为临床医师提供数据库。
3.3 轴3：脑电图相关
没有任何类型SE的发作期EEG图形是特异的。癫痫样放电被认为是标志性特点，但随着SE持续时间的增加，EEG发生变化并且节律性非癫痫样图形可能占优势。相似的EEG图形，如三相波，可在多种病理情况下记录到，导致在文献中的大量困惑。尽管EEG随着SE抽搐形式中的运动和肌肉干扰发生超载因而临床价值有限，但在NCSE的诊断中不可或缺，因为临床体征(如果有的话)通常不明显且不特异。在不久的将来，电生理技术的发展可能为我们提供更大的在急诊环境下应用EEG的能力，并使我们能够更好地描绘出EEG图形的高度动态变化。
目前尚没有SE的循证医学EEG标准。基于大量的描述性数据和专家共识，我们提出以下术语来描述SE中的EEG图形：①部位：全面性(包括双侧同步样放电)、偏侧、双侧独立性、多灶性；②图形的名称：周期性放电、节律性delta活动或棘波/尖波及其亚型；③形态：尖锐程度、时相的数目(如三相波)、绝对和相对幅度、极性；④时间相关性特点：普遍性、频率、持续时间、每日图形时长和指数、起病(突发vs渐起)及动态变化(进展性、波动性或静态性)；⑤调控：刺激诱导vs自发性；⑥干预措施(药物)对于EEG的影响。
3.4 轴4：年龄
不同年龄组划分为：①新生儿(0~30 d)；②婴儿(1个月~2岁)；③儿童(＞2~12岁)；④青少年和成人(＞12~59岁)；⑤老年(≥60岁)。在不同年龄组发生SE的病例在表 5中列出。新生儿SE可能不明显，难以识别。某些形式的SE被视为电临床综合征的组成部分；其它的形式可在特定的电临床综合征中发生，或当存在诱发因素或促进原因时发生，如睡眠剥脱、中毒或不恰当的药物治疗。例如在某些形式的进行性肌阵挛癫痫中应用苯妥因，在青少年肌阵挛癫痫或失神癫痫中应用卡马西平。
表5
按照年龄划分的特定电临床综合征中的SE
附录1
可能引起癫痫持续状态的病因列表(并不详尽)
1.脑血管疾病
a. 缺血性卒中
b. 脑内出血
c. 蛛网膜下腔出血
d. 硬膜下血肿
e. 硬膜外血肿
f. 静脉窦血栓形成及皮层静脉血栓形成
g. 可逆性后部白质脑病综合征
h. 血管性痴呆
2. 中枢神经系统感染
a. 急性细菌性脑膜炎
b. 慢性细菌性脑膜炎
c. 急性病毒性脑炎(包括日本乙型脑炎、单纯疱疹病毒性脑炎、人类疱疹病毒6型)
d. 进行性多灶性白质脑病(PML)
e. 脑弓形虫病
f. 结核病
g. 神经系统囊虫病
h. 脑型疟疾
i. 非典型性细菌感染
j. HIV相关性疾病
k. 朊蛋白病(克-雅病, CJD)
l. 原虫感染
m. 真菌性疾病
n. 亚急性硬化性全脑炎
o. 进行性风疹病毒性脑炎
3. 神经系统变性病
a. 阿尔茨海默病
b. 皮质基底节变性
c. 额颞叶痴呆
4. 颅内肿瘤
a. 胶质瘤
b. 脑膜瘤
c. 转移瘤
d. 淋巴瘤
e. 脑膜肿瘤
f. 室管膜瘤
g. 原始性神经外胚层肿瘤(PNET)
5. 皮层发育不良
a. 局灶性皮层发育不良(FCD)II，结节性硬化症(TSC)、半侧巨脑综合征
b. 节细胞胶质瘤、神经节细胞瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(DNET)
c. 脑室周围结节状异位(PNH)和其它结节状异位
d. 皮层下带状异位谱系疾病
e. 无脑回畸形
f. 家族性及散发性多小脑回畸形
g. 家族性及散发性脑裂畸形
h. 幕下畸形(如齿状核发育不良、乳头体发育不良等)
6. 头外伤
a. 闭合性脑外伤
b. 开放性脑外伤
c. 贯通性脑外伤
7. 酒精相关
a. 中毒
b. 酒精戒断
c. 伴癫痫发作的晚期酒精性脑病
d. Wernicke脑病
8. 中毒
a. 药物
b. 神经毒素
c. 重金属
9. 抗癫痫药物撤除或血药浓度低
10. 脑低氧或缺氧
11. 代谢性异常(电解质紊乱、器官衰竭、酸中毒、肾衰竭、肝性脑病、放射性脑病等)
12. 引起SE的自身免疫性疾病
a. 多发性硬化
b. 副肿瘤性脑炎
c. 桥本氏脑病
d. 抗NMDA受体脑炎
e. Anti-voltage-gated potassium channel receptor encephalitis (including anti-leucine-rich glioma inactivated 1 encephalitis)抗电压门控钾通道受体脑炎(包括抗富亮氨酸胶质瘤失活基因-1脑炎)
f. 抗谷氨酸脱羧酶抗体相关性脑炎
g. 抗α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸受体脑炎
h. 血清阴性自身免疫性脑炎
i. Rasmussen脑炎
j. 狼疮性脑病(系统性红斑狼疮)
k. CREST综合征(钙质沉着症, 雷诺现象, 食道运动功能障碍, 指端硬化, 毛细血管扩张)
l. 成人Still病
m. Goodpasture综合征
n. 血栓性血小板减少性紫癜(Moschcowitz综合征, HenochSchñnlein紫癜)
13. 引起SE的线粒体疾病
a. Alpers病
b. 线粒体脑病伴乳酸中毒及卒中样发作(MELAS)
c. Leigh综合征
d. 伴破碎红纤维肌阵挛性脑病(MERRF)
e. 神经病变、共济失调、视网膜色素变性(NARP)
14. 染色体和基因异常
a. 环状20号染色体
b. Angelman综合征
c. Wolf-Hirshhorn综合征
d. 脆性X综合征
e. X连锁智力缺陷综合征
f. 环状17号染色体
g. Rett综合征
h. Down综合征(21三体)
15. 神经皮肤综合征
a. Sturge-Weber综合征
16. 代谢性疾病
a. 卟啉病
b. Menkes病
c. Wilson病
d. 肾上腺脑白质营养不良
e. Alexander病
f. 钴胺素C/D缺乏
g. 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏
h. 高脯氨酸血症
i. 枫糖尿病
j. 3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏
k. 赖氨酸尿性蛋白耐受不良
l. 羟基戊二酸尿症
m. 异染性脑白质营养不良
n. 神经元蜡样脂褐质沉积症(Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ型, 包括Kufs病)
o. Lafora病
p. Unverricht-Lundborg病
q. 涎酸贮积症(Ⅰ型和Ⅱ型)
r. 高雪病
s. β-脲基丙酸酶缺乏
t. 3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏
u. 肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏
v. 琥珀酸半醛脱氢酶缺乏
17. 其它
a. 家族性偏瘫型偏头痛
b. 婴儿期起病的脊髓小脑性共济失调(SCA)
c. 皱皮综合征
d. 神经皮肤黑色素瘤病
e. Neuroserpin突变
f. Wolfram综合征
g. 常染色体隐性惊跳病
h. Cockayne综合征
i. 常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)
j. Robinow综合征
k. 恶性高热
l. 少年Huntington病(Westphal变异型)
附录2
SE是综合征中的一个组成部分或是一个具有强临床意义的症状的特异联系列表(列表并不完整，会进一步完善)
环状20号染色体中的失神持续状态
Angelman综合征
失神持续状态癫痫
附录3
ILAE下属工作组此前对癫痫持续状态的定义和分类
1. 1970年癫痫发作的分类(由ILAE成员大会通过)
a. SE的定义：“ …一次持续足够时长的癫痫发作，或频繁发作而产生固定持久状态(“持续状态”指固定持久的状态)。
b. SE的分类: “癫痫持续状态可分为部分性(如Jackson样)或全面性(如失神持续状态或强直-阵挛持续状态)或单侧性(如半侧阵挛)。”
2. 1981年癫痫发作的分类修订版(由ILAE成员大会通过)
a. 定义: “ …一次持续足够时长的癫痫发作，或频繁发作且发作间期无恢复。”
b. 分类: “癫痫持续状态可分为部分性(如Jackson样)或全面性(如失神持续状态或强直-阵挛持续状态)。当发生非常局限的运动症状持续状态时，则指的是持续性部分癫痫。”
3. 2001年描述性概念列表
a. 癫痫持续状态的定义: “癫痫发作时间超过该类型发作大多数患者的持续时间后无终止的临床迹象，或反复发作且发作间期未回到基线中枢神经系统功能状态。”
4. 具有癫痫发作和癫痫的患者的诊断方案2001版
a. 分类:持续性发作的类型
ⅰ. 全面性癫痫持续状态
①全面性强直-阵挛癫痫持续状态
②阵挛癫痫持续状态
③失神癫痫持续状态
④强直癫痫持续状态
⑤肌阵挛癫痫持续状态
ⅱ. 局灶性癫痫持续状态
①Kojevnikov部分性癫痫持续状态(EPC)
②持续先兆
③边缘系统癫痫持续状态(精神运动性癫痫持续状态)
④伴偏瘫的半侧抽搐性癫痫持续状态
5. 癫痫发作和癫痫的定义2005版:
a. 癫痫发作的定义: “癫痫发作是由于脑内异常过度或同步的神经元活动引起的短暂发生的体征和/或症状。”短暂性“的概念用作时间的界线，有明确的起始和终止。”
b. SE的定义:尽管在报告中没有正式的定义，但SE定义为“一种持续或反复癫痫发作的特殊情况”。
6. 2006年ILAE分类核心工作组的报告
a. 定义:在2006年报告中没有SE的正式定义，不过SE被描述为“负责终止癫痫发作的自然稳态的癫痫发作抑制机制的失效….无论特异操作性定义如何，各种SE启动和扩散的机制总体上说，与自限性发作时间类似，但在确定分类标准时需考虑一些额外因素，包括：
●可防止癫痫发作终止的不同机制，例如，防止主动抑制、高度同步放电的去同步化及去极化阻断的机制
●导致功能性和结构性脑紊乱的进行性特点。
●成熟因素
分类:核心工作组的建议确定了9种SE类型
· Kojevnikov部分性癫痫持续状态(EPC)
ⅰ. 补充性运动区(SMA)癫痫持续状态
ⅱ. 持续先兆
ⅲ. 认知障碍性局灶(精神运动性、复杂部分性)癫痫持续状态
ⅳ. 强直-阵挛癫痫持续状态
ⅴ. 失神癫痫持续状态
ⅵ. 肌阵挛癫痫持续状态
ⅶ. 强直癫痫持续状态
ⅷ. 细小癫痫持续状态
报告要点
●提出了一个具有两个操作维度的癫痫持续状态新定义
●时间点t1提示应当启动治疗的时间，而时间点t2提示可能出现长期后果的时间
●工作组还提出了一个SE的新分类，将为每例患者的临床诊断和治疗方法提供框架
Trousseau，1867：“在癫痫持续状态中，当抽搐情况几近呈持续性，会发生一些特殊的需要解释的情况。”
历史介绍
癫痫持续状态(Status epilepticus, SE)被认为是最为极端的癫痫发作形式，分别纳入了1970年和1981年国际抗癫痫联盟(ILAE)癫痫发作分类。第一个ILAE癫痫发作分类于1964年起草并于1970年通过，在该分类中，SE在附录中定义为“持续足够时长的或者频繁发作足以产生固定持久状况的癫痫发作”。SE分为部分、全面或单侧型，基本与癫痫发作的分类一致。在1981年的修订版中，定义微调为“持续足够时长或频繁发作且间期不恢复”的“癫痫发作”。部分性、全面性及持续性部分性癫痫发作(Epilepsiapartialis continua, EPC)的分类再次在分类的附录中提及，但没有进一步的细节。这些概念尽管很有价值，但并不准确，因为它们并没有定义“固定持久”或“足够时长”的具体癫痫发作持续时间，也没有对1970年分类和1980年修订版中SE的分类进行临床描述(症状学)。这些问题在分类核心工作组的报告中都没有得到解决。
ILAE意识到需要修订SE分类，并进行委员会席位的改选：分类和术语委员会主席(Ingrid Scheffer)及流行病学委员会主席(Dale Hesdorffer和EttoreBeghi)。Ingrid Scheffer (澳大利亚), Ding Ding (中国), Ed Dudek (美国), Daniel Lowenstein (美国), Hannah Cock (英国), Dale Hesdorffer (美国), Andrea Rossetti (瑞士), ShlomoShinnar (美国), Simon Shorvon (英国)以及EugenTrinka (奥地利)。
1 分类的目的
分类涉及项目的组织方式，应当完全基于基本的神经生物学以形成自然类别或本质。因为目前关于SE的病理生理和基本神经生物学知识还远远不完全，所以提出的分类可能只是介于概念、科学(基于已知描绘)以及实际经验性分类之间的一种分类。
一个分类应该要达到多个目的。首先，必须能够辅助临床医师用通用语言进行交流。各类别应当能进行临床鉴别。第二，分类应当能够基于目前对于病理生理、预后、病因和年龄的理解，帮助改善患者的治疗。第三，分类应当能够用于进行结局和预防的流行病学研究。第四，分类应当指导基础研究以确定自然类别(例如本质或狭义的疾病)，反过来在未来会形成真正科学分类的基础。因此，需要重点强调，提出的分类只是一个框架，绝不能看作是教条，但反映了我们目前对于SE的知识。未来在基础、流行病学和临床研究中的进展无疑将带来这个SE分类的改进和大幅修正。
SE的分类不能单纯反映癫痫发作的分类，因为SE稳定期的症状、体征与短暂的癫痫发作不同。至少半数的SE患者没有癫痫发作和急性神经系统紊乱，且较长的持续时间导致了临床表现上的显著多样性(如症状学)。SE不是一种实质上的疾病，而是由多种病因引起的一种症状。
2 癫痫持续状态的定义
癫痫发作定义为由于脑内异常过度或同步神经元活动导致的短暂发生的体征和/或症状。短暂的概念是用时间界定的，有明确的起止。经典的SE定义为“一种以持续时间足够长或足够频繁以致产生持久的癫痫状态的痫性发作。”
因为ILAE的SE定义没有为SE的持续时间提供一个精确的定义，教科书、研究文章和临床试验中提供了不同的操作定义。Meldrum等的重要成果显示在狒狒中，82 min或更长时间的癫痫活动可因兴奋毒性而引起不可逆神经元损伤。这个发现将通常定义的SE定义为发作持续达30 min。该定义的理论基础是不可逆的神经元损伤可能发生在癫痫活动持续30 min后。因此，该定义在着重于SE的后果及预防的流行病学研究中依然很有用。临床医师主张更早启动治疗，因为SE的预后随着持续时间的延长而变差。已经有多个缩短SE时间范围的建议，但没有任何一个是基于前瞻性研究提供的科学证据的。
这个问题在Lowenstein等的一篇文章中得到了解决。有限的病理生理知识和快速治疗患者需求的矛盾带来了操作性定义和概念性定义。成人及5岁以上儿童全面抽搐性SE定义为“≥5min的持续性癫痫发作或2次或2次以上的分离性发作，发作间期意识不恢复。”这个时间范围已经被临床社区普遍接受并且用于指导全面抽搐性SE的急诊治疗。作为一个基本研究性(或概念性)定义，ILAE分类工作组的核心组提出如下建议：“全面性抽搐性癫痫持续状态是指终止典型全面强直-阵挛发作(Generalized tonic-clonic seizures, GTCS)的”正常“因子失败。”尽管全面抽搐性SE的实践性、操作性定义和基础研究性定义的这个区别已经指导了全面抽搐性SE的治疗，但其它形式SE的问题还没有解决。
ILAE癫痫持续状态分类工作组提出了一个涵盖所有SE类型的定义，并充分考虑了目前有关SE病理生理的知识和解决制定时间点的临床治疗决策以及进行流行病学和临床研究的需求：
SE是一种由于癫痫发作终止机制失效或者导致异常长时间发作(在时间点t1之后)的机制启动而引起的情况。SE是一种可存在长期后果(在时间点t2之后)的情况，包括神经元死亡、神经元损伤及神经元网络的改变，取决于癫痫发作的类型和持续时间。
这个定义是概念性的，具有两个操作维度：第一个是癫痫发作的时长和时间点(t1)，在这个时间点应认为是“异常的长时间发作”；第二个时间点(t2)是正在进行的发作活动超过该时间点时有造成长期后果的风险。在抽搐性(强直-阵挛)SE病例中，这两个时间点均基于动物试验和临床研究。这个证据是不完整的；有很多进一步的变异，所以这些时间点应被认为是目前可用的最佳估计。对于其它形式的SE数据尚不可用，但随着知识和理解的增加，时间点可基于科学证据针对SE的形式进行定义，并且在不改变基本概念的前提下整合入定义中。分为两个时间点具有明确的临床意义：操作维度1的时间点确定了应当考虑启动治疗的时间，而操作维度2的时间点确定了为预防长期后果而采取的治疗的积极程度。不同形式的SE在时间方面差异很大。
来自难治性癫痫患者视频脑电图(VEEG)监测的数据显示大多数抽搐性发作持续<5 min。在社区人群中，数据显示估计发作时间＞5 min的情况比住院监测患者要常见得多，而且≥10%的首次不明原因癫痫发作持续超过30 min。来自小儿人群的观察显示患者分为两个亚组，一组有短暂性发作(<5 min)的倾向；另一组则是少数患者，有更长时间发作的倾向。在该研究中，持续时间＞7 min的发作有可能持续，因此需要即刻治疗。总而言之，这些发现使工作组达成一致，抽搐性癫痫发作的治疗应在持续大约5 min时启动。
考虑到试验证据显示持续发作后的不可逆脑损伤和脑损害的潜在威胁，我们建议在抽搐性SE中将时间点t2定在30 min，符合此前的SE定义。与在动物试验中一样，发现造成损害的持续性癫痫发作在持续时间上有相当多的变异，但这个时间点是基于为临床目的提供实际安全指南选择的。在局灶性SE中，定义t1和t2的信息有限，而失神SE则没有相关信息，见表 1。此外，损害的可能性是独立于癫痫灶的部位(在实验动物中也是如此)、持续状态的程度、患者的年龄及其它因素的，并且需要进一步研究去定义这些方面。必须强调的是，表 1中给出的时间限制起初是为操作目的而设的。它们只是大概的估计，脑损害发生的时间会因临床环境的不同而各异。
表1
操作维度：t1代表应当启动癫痫持续状态紧急治疗的时间，t2代表预期可能造成长期后果的时间
3 癫痫持续状态的分类
对于SE的分类，我们提出以下4个轴：①症状学；②病因学；③脑电图(EEG)相关；④年龄。理论上，每例患者都应当根据以上4个轴进行归类。但是，这并非总能做到，这一点已得到承认。在最初表现时，患者的大致年龄和症状是可以立即进行评估的。病因可能是不明确的，需要时间去发现。我们还认识到，EEG记录在许多场景中不可用，尤其是在症状出现时。然而，EEG会影响治疗的选择和积极程度、预后和临床途径，因此，在可能的情况下应当尽早进行EEG。实际上，某些SE的形式可能只能通过EEG进行可靠诊断。像在其它急性神经系统状况一样，SE的症状学(症状和体征)及EEG图形是高度动态变化的，并可能在某个特定患者身上出现短时间内的变化。这样，对SE患者进行反复多次的神经系统查体和EEG检查可能会得出不同的分类。例如，SE可能以局灶运动症状起始并进展为双侧抽搐性SE(表 2A.1.b)，而在数小时后表现为非抽搐性SE伴昏迷以及与所谓的“细小持续状态”相似的细小运动现象(表 2B.1)。同样地，EEG可能显示开始为偏侧周期性放电而再次检查时则呈双侧同步放电图形。
表2
轴1：癫痫持续状态的分类
3.1 轴1：症状学
该轴是指SE的临床表现，因此也是这个分类的支柱。两个主要的分类标准为：①出现失神或显著的运动症状；②意识损害的程度(定性或定量)。这些具有显著运动症状和意识损害的形式可总结为抽搐性SE，这是与非抽搐性SE(NCSE)相对而言的。尽管抽搐这个词有时被认为是一个非专业的用语，但它反映了临床医师的一般用语。事实上“癫痫持续状态”也是一个非专业用语，它其实是état de mal的英文翻译，état de mal是19世纪Salpêtrière的患者应用的。于是决定继续使用被广泛接受的“抽搐性”的说法。它定义为“阵发性异常肌肉过度收缩，通常为双侧，可持续或被中断”(表 2)。
诊断轴的目的是为每例患者的临床诊断、研究和治疗方法提供框架。此前，在1970年，这些轴包括：①临床癫痫发作类型；②发作期和发作间期的EEG表现；③解剖学基础；④病因；⑤年龄。在1981年修订版中，轴被限定在癫痫发作类型和EEG表现(发作期和发作间期)(1981年分类) 至少一半SE患者没有癫痫发作或特定的癫痫综合征——他们出现SE是由于急性或远期中枢神经系统或全身性疾病。因此，此前在癫痫发作分类中应用的轴需要再癫痫持续状态的分类中进行改进。
3.2 轴2：病因学
SE的潜在原因(病因)分类方式与2010年ILAE分类委员会建议中的概念一致，但承认了这些为癫痫专科医师、急诊医生、神经科医师、小儿神经科医师、神经外科医师、家庭医生及其他临床医师照顾SE患者时使用的完善的概念(表 3)。
表3
目前不确定的情况或“交界综合征”
使用“已知”或“症状性”的概念——与常用神经科术语一致——用于由已知疾病引起的SE，这些疾病可以是结构性、代谢性、炎症性、感染性、中毒性或遗传性。基于暂时性的关系，分为急性、远期和进行性三部分。
“特发性”或“遗传性”的概念不适用于SE的潜在病因。在特发性或遗传性癫痫综合征中，持续状态的原因与疾病不同，但一些代谢性、中毒性或内在因子(如睡眠剥夺)可能诱发这些综合征中SE的发生。因此，“特发性”或“遗传性”并不应用于此。青少年肌阵挛癫痫(本身就是“特发性”或“遗传性”)患者中的SE可为症状性，是由于不恰当的抗癫痫药物(AEDs)治疗、突然停药或药物中毒。
“未知病因”或“隐源性”(希腊语：κρ Aυ＇G πτο，隐藏或未知，τòγ Aε＇G νο，家庭、群体、血统、祖先)的概念用于严格的原意：未知原因。“推测”其为症状性或遗传性的假设是不恰当的。与2010年版建议一致，“未知”的概念或其在其它语言中的正确翻译都是可以应用的(表 4)。
表4
癫痫持续状态的病因
形式各异的SE有多种原因：在下面附录中列出(附录)。该列表会定期更新并为临床医师提供数据库。
3.3 轴3：脑电图相关
没有任何类型SE的发作期EEG图形是特异的。癫痫样放电被认为是标志性特点，但随着SE持续时间的增加，EEG发生变化并且节律性非癫痫样图形可能占优势。相似的EEG图形，如三相波，可在多种病理情况下记录到，导致在文献中的大量困惑。尽管EEG随着SE抽搐形式中的运动和肌肉干扰发生超载因而临床价值有限，但在NCSE的诊断中不可或缺，因为临床体征(如果有的话)通常不明显且不特异。在不久的将来，电生理技术的发展可能为我们提供更大的在急诊环境下应用EEG的能力，并使我们能够更好地描绘出EEG图形的高度动态变化。
目前尚没有SE的循证医学EEG标准。基于大量的描述性数据和专家共识，我们提出以下术语来描述SE中的EEG图形：①部位：全面性(包括双侧同步样放电)、偏侧、双侧独立性、多灶性；②图形的名称：周期性放电、节律性delta活动或棘波/尖波及其亚型；③形态：尖锐程度、时相的数目(如三相波)、绝对和相对幅度、极性；④时间相关性特点：普遍性、频率、持续时间、每日图形时长和指数、起病(突发vs渐起)及动态变化(进展性、波动性或静态性)；⑤调控：刺激诱导vs自发性；⑥干预措施(药物)对于EEG的影响。
3.4 轴4：年龄
不同年龄组划分为：①新生儿(0~30 d)；②婴儿(1个月~2岁)；③儿童(＞2~12岁)；④青少年和成人(＞12~59岁)；⑤老年(≥60岁)。在不同年龄组发生SE的病例在表 5中列出。新生儿SE可能不明显，难以识别。某些形式的SE被视为电临床综合征的组成部分；其它的形式可在特定的电临床综合征中发生，或当存在诱发因素或促进原因时发生，如睡眠剥脱、中毒或不恰当的药物治疗。例如在某些形式的进行性肌阵挛癫痫中应用苯妥因，在青少年肌阵挛癫痫或失神癫痫中应用卡马西平。
表5
按照年龄划分的特定电临床综合征中的SE
附录1
可能引起癫痫持续状态的病因列表(并不详尽)
1.脑血管疾病
a. 缺血性卒中
b. 脑内出血
c. 蛛网膜下腔出血
d. 硬膜下血肿
e. 硬膜外血肿
f. 静脉窦血栓形成及皮层静脉血栓形成
g. 可逆性后部白质脑病综合征
h. 血管性痴呆
2. 中枢神经系统感染
a. 急性细菌性脑膜炎
b. 慢性细菌性脑膜炎
c. 急性病毒性脑炎(包括日本乙型脑炎、单纯疱疹病毒性脑炎、人类疱疹病毒6型)
d. 进行性多灶性白质脑病(PML)
e. 脑弓形虫病
f. 结核病
g. 神经系统囊虫病
h. 脑型疟疾
i. 非典型性细菌感染
j. HIV相关性疾病
k. 朊蛋白病(克-雅病, CJD)
l. 原虫感染
m. 真菌性疾病
n. 亚急性硬化性全脑炎
o. 进行性风疹病毒性脑炎
3. 神经系统变性病
a. 阿尔茨海默病
b. 皮质基底节变性
c. 额颞叶痴呆
4. 颅内肿瘤
a. 胶质瘤
b. 脑膜瘤
c. 转移瘤
d. 淋巴瘤
e. 脑膜肿瘤
f. 室管膜瘤
g. 原始性神经外胚层肿瘤(PNET)
5. 皮层发育不良
a. 局灶性皮层发育不良(FCD)II，结节性硬化症(TSC)、半侧巨脑综合征
b. 节细胞胶质瘤、神经节细胞瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤(DNET)
c. 脑室周围结节状异位(PNH)和其它结节状异位
d. 皮层下带状异位谱系疾病
e. 无脑回畸形
f. 家族性及散发性多小脑回畸形
g. 家族性及散发性脑裂畸形
h. 幕下畸形(如齿状核发育不良、乳头体发育不良等)
6. 头外伤
a. 闭合性脑外伤
b. 开放性脑外伤
c. 贯通性脑外伤
7. 酒精相关
a. 中毒
b. 酒精戒断
c. 伴癫痫发作的晚期酒精性脑病
d. Wernicke脑病
8. 中毒
a. 药物
b. 神经毒素
c. 重金属
9. 抗癫痫药物撤除或血药浓度低
10. 脑低氧或缺氧
11. 代谢性异常(电解质紊乱、器官衰竭、酸中毒、肾衰竭、肝性脑病、放射性脑病等)
12. 引起SE的自身免疫性疾病
a. 多发性硬化
b. 副肿瘤性脑炎
c. 桥本氏脑病
d. 抗NMDA受体脑炎
e. Anti-voltage-gated potassium channel receptor encephalitis (including anti-leucine-rich glioma inactivated 1 encephalitis)抗电压门控钾通道受体脑炎(包括抗富亮氨酸胶质瘤失活基因-1脑炎)
f. 抗谷氨酸脱羧酶抗体相关性脑炎
g. 抗α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸受体脑炎
h. 血清阴性自身免疫性脑炎
i. Rasmussen脑炎
j. 狼疮性脑病(系统性红斑狼疮)
k. CREST综合征(钙质沉着症, 雷诺现象, 食道运动功能障碍, 指端硬化, 毛细血管扩张)
l. 成人Still病
m. Goodpasture综合征
n. 血栓性血小板减少性紫癜(Moschcowitz综合征, HenochSchñnlein紫癜)
13. 引起SE的线粒体疾病
a. Alpers病
b. 线粒体脑病伴乳酸中毒及卒中样发作(MELAS)
c. Leigh综合征
d. 伴破碎红纤维肌阵挛性脑病(MERRF)
e. 神经病变、共济失调、视网膜色素变性(NARP)
14. 染色体和基因异常
a. 环状20号染色体
b. Angelman综合征
c. Wolf-Hirshhorn综合征
d. 脆性X综合征
e. X连锁智力缺陷综合征
f. 环状17号染色体
g. Rett综合征
h. Down综合征(21三体)
15. 神经皮肤综合征
a. Sturge-Weber综合征
16. 代谢性疾病
a. 卟啉病
b. Menkes病
c. Wilson病
d. 肾上腺脑白质营养不良
e. Alexander病
f. 钴胺素C/D缺乏
g. 鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏
h. 高脯氨酸血症
i. 枫糖尿病
j. 3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏
k. 赖氨酸尿性蛋白耐受不良
l. 羟基戊二酸尿症
m. 异染性脑白质营养不良
n. 神经元蜡样脂褐质沉积症(Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ型, 包括Kufs病)
o. Lafora病
p. Unverricht-Lundborg病
q. 涎酸贮积症(Ⅰ型和Ⅱ型)
r. 高雪病
s. β-脲基丙酸酶缺乏
t. 3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏
u. 肉毒碱棕榈酰基转移酶缺乏
v. 琥珀酸半醛脱氢酶缺乏
17. 其它
a. 家族性偏瘫型偏头痛
b. 婴儿期起病的脊髓小脑性共济失调(SCA)
c. 皱皮综合征
d. 神经皮肤黑色素瘤病
e. Neuroserpin突变
f. Wolfram综合征
g. 常染色体隐性惊跳病
h. Cockayne综合征
i. 常染色体显性遗传病合并皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)
j. Robinow综合征
k. 恶性高热
l. 少年Huntington病(Westphal变异型)
附录2
SE是综合征中的一个组成部分或是一个具有强临床意义的症状的特异联系列表(列表并不完整，会进一步完善)
环状20号染色体中的失神持续状态
Angelman综合征
失神持续状态癫痫
附录3
ILAE下属工作组此前对癫痫持续状态的定义和分类
1. 1970年癫痫发作的分类(由ILAE成员大会通过)
a. SE的定义：“ …一次持续足够时长的癫痫发作，或频繁发作而产生固定持久状态(“持续状态”指固定持久的状态)。
b. SE的分类: “癫痫持续状态可分为部分性(如Jackson样)或全面性(如失神持续状态或强直-阵挛持续状态)或单侧性(如半侧阵挛)。”
2. 1981年癫痫发作的分类修订版(由ILAE成员大会通过)
a. 定义: “ …一次持续足够时长的癫痫发作，或频繁发作且发作间期无恢复。”
b. 分类: “癫痫持续状态可分为部分性(如Jackson样)或全面性(如失神持续状态或强直-阵挛持续状态)。当发生非常局限的运动症状持续状态时，则指的是持续性部分癫痫。”
3. 2001年描述性概念列表
a. 癫痫持续状态的定义: “癫痫发作时间超过该类型发作大多数患者的持续时间后无终止的临床迹象，或反复发作且发作间期未回到基线中枢神经系统功能状态。”
4. 具有癫痫发作和癫痫的患者的诊断方案2001版
a. 分类:持续性发作的类型
ⅰ. 全面性癫痫持续状态
①全面性强直-阵挛癫痫持续状态
②阵挛癫痫持续状态
③失神癫痫持续状态
④强直癫痫持续状态
⑤肌阵挛癫痫持续状态
ⅱ. 局灶性癫痫持续状态
①Kojevnikov部分性癫痫持续状态(EPC)
②持续先兆
③边缘系统癫痫持续状态(精神运动性癫痫持续状态)
④伴偏瘫的半侧抽搐性癫痫持续状态
5. 癫痫发作和癫痫的定义2005版:
a. 癫痫发作的定义: “癫痫发作是由于脑内异常过度或同步的神经元活动引起的短暂发生的体征和/或症状。”短暂性“的概念用作时间的界线，有明确的起始和终止。”
b. SE的定义:尽管在报告中没有正式的定义，但SE定义为“一种持续或反复癫痫发作的特殊情况”。
6. 2006年ILAE分类核心工作组的报告
a. 定义:在2006年报告中没有SE的正式定义，不过SE被描述为“负责终止癫痫发作的自然稳态的癫痫发作抑制机制的失效….无论特异操作性定义如何，各种SE启动和扩散的机制总体上说，与自限性发作时间类似，但在确定分类标准时需考虑一些额外因素，包括：
●可防止癫痫发作终止的不同机制，例如，防止主动抑制、高度同步放电的去同步化及去极化阻断的机制
●导致功能性和结构性脑紊乱的进行性特点。
●成熟因素
分类:核心工作组的建议确定了9种SE类型
· Kojevnikov部分性癫痫持续状态(EPC)
ⅰ. 补充性运动区(SMA)癫痫持续状态
ⅱ. 持续先兆
ⅲ. 认知障碍性局灶(精神运动性、复杂部分性)癫痫持续状态
ⅳ. 强直-阵挛癫痫持续状态
ⅴ. 失神癫痫持续状态
ⅵ. 肌阵挛癫痫持续状态
ⅶ. 强直癫痫持续状态
ⅷ. 细小癫痫持续状态
