引用本文： 李立婷, 毓青, 燕鑫鑫, 余丹华, 陈英, 姚晓娟, 杨卫东, 陈旨娟. 卒中后癫痫发作的长期抗癫痫药物治疗时机. 癫痫杂志, 2017, 3(1): 22-26. doi: 10.7507/2096-0247.20170003 复制
脑卒中常遗留语言、肢体功能及情绪障碍等，而癫痫发作作为卒中后的继发症状也越来越引起临床工作者的关注。临床上针对仅有一次卒中后癫痫发作是否干预治疗仍存在争议。卒中的发病以老年患者居多，合并症及服药种类多，抗癫痫药物(AEDs)的使用可影响多种药物的药代动力学和药效学[1]，也增加了正规AEDs治疗的复杂性，因此选择开始AEDs治疗的时机显得尤为重要。我们通过对卒中后癫痫发作患者发生第二次癫痫发作的再发率及好发时间进行研究分析，为临床卒中后癫痫发作患者是否应该早期开始AEDs治疗提供依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
1.1.1 研究对象
纳入2014年9月-2016年8月天津医科大学总医院神经内科门诊及住院的至少有一次卒中后癫痫发作的患者，并符合纳入及排除标准的患者共90例。本研究经过医院伦理委员会批准，所有患者及家属签署知情同意书。
1.1.2 纳入及排除标准
①年龄18岁，既往无癫痫病史，有明确的急性卒中史且至少发生一次卒中后癫痫发作；②癫痫发作症状与头部CT和/或核磁共振(MRI)、脑电图(EEG)提示痫性放电的部位相符并与卒中有明确的相关性；③长期服用或未服用AEDs治疗(服药者均为正规服用AEDs且为常规剂量)；④首次癫痫发作后病程均≥12个月；⑤除外用药不规律或减停AEDs药物造成的第二次癫痫发作者；⑥排除其他原因导致的癫痫发作(如血糖异常；严重水、电解质、酸碱平衡紊乱，心源性抽搐，颅内占位及颅内感染等)。
1.2 方法
1.2.1 癫痫患者的资料收集
①基本资料：年龄、性别、急性卒中时间、卒中类型、其他疾病情况等；②癫痫相关资料：首次癫痫发作时间(包括距卒中发生的时间)、发作类型、发作后病程、首次癫痫发作后是否给予长期的正规AEDs治疗、治疗药物、剂量、患者服药依从性等；③体格检查：一般内科查体及神经系统查体。
1.2.2 分组方法
根据卒中后首次癫痫发作的时间分组：①发作在卒中后≤2周的为早发性癫痫发作(Early-onset seizure，ES)组；②发作在卒中后＞2周的为晚发性癫痫发作(Late-onset seizure，LS)组。再根据首次癫痫发作后是否给予长期正规AEDs治疗分为ES治疗组、ES未治疗组和LS治疗组、LS未治疗组。
1.2.3 评价标准
EEG异常判读参照临床脑电图学[2]；卒中后癫痫发作类型诊断符合国际抗癫痫联盟(ILAE)1981年癫痫发作分类标准；24 h内的多次发作记录为1次[3, 4]。
1.3 统计学方法
采用SPSS21.0软件进行数据统计分析。正态分布的定量资料统计描述以均数±标准差表示，组间均数的比较采用t检验；非正态分布的定量资料统计描述以极小值、极大值(中位数)表示，组间均数的比较采用非参数检验；计数资料以构成比/百分率(%)表示，组间比较采用四格表资料的χ2检验。P值＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基本资料及比较
纳入患者90例，其中男70例，女20例。首次癫痫发作年龄33~88岁，随访时间12~96个月(中位数20个月)，其中随访时间≥2年29例，≥3年19例。ES组31例，其中治疗组19例，未治疗组12例；LS组59例，其中治疗组36例，未治疗组23例。ES组单纯或复杂部分性发作14例(45.16%)，全面性发作(包括部分继发全面性发作)17例(54.84%)；LS组单纯或复杂部分性发作14例(23.73%)，全面性发作(包括部分继发全面性发作)45例(76.27%)。ES组脑梗死27例(87.09%)，脑出血3例(9.68%)，混合性卒中1例(3.23%)；LS组脑梗死50例(84.75%)，脑出血8例(13.56%)，混合性卒中1例(1.69%)。ES治疗组单药治疗(丙戊酸类、左乙拉西坦)17例(89.47%)；LS治疗组单药治疗(丙戊酸类、左乙拉西坦、奥卡西平、卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯)34例(94.44%)。ES组与LS组、ES治疗组与ES未治疗组、LS治疗组与LS未治疗组、ES治疗组与LS治疗组、ES未治疗组与LS未治疗组，在年龄、性别、病程上比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；ES治疗组与LS治疗组单药治疗率及卒中类型比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
2.2 随访期内ES组与LS组再发率比较及好发时间
ES组有第二次癫痫发作者12例(38.71%)，LS组有第二次癫痫发作者47例(79.67%)，LS组较ES组的再发率高, 差异有统计学意义(χ2=15.093，P＜0.001)。ES组再发者均发生在12个月内，其中3个月内发生比率最高，3~6个月次之，6个月内发生比率为91.67%(11/12)；LS组再发者3个月内发生比率最高，3~6个月次之，6个月内的发生比率为76.59%(36/47)，其中＞12个月的发生比率12.77%(6/47)，随访12~24个月出现再发者3例，24~36个月1例，＞36个月2例，见图 1。
图1
随访期内ES组及LS组癫痫再发者在不同时间的发生比率
Figure1.
The ratio of seizure recurred patients in ES group and LS group at different time points during follow-up period
2.3 随访期内ES组与LS组再发率比较
在不同时间点(3、6、9及12个月) LS组均较ES组癫痫再发率高，差异有统计学意义，见表 1。
表1
不同时间点ES组与LS组癫痫再发率比较[例(%)]
Table1.
Comparison of recurrence rate in ES group and LS group during one year follow-up period [n(%)]
2.4 随访期内各亚组癫痫发作再发率比较
LS未治疗组较ES未治疗组的再发率高，在随访时间点3和12个月时比较再发率差异有统计学意义(P＜0.05)；ES治疗组与未治疗组、LS治疗组与未治疗组、ES治疗组与LS治疗组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表 2、图 2。
表2
随访期内不同时间点各亚组累计再发率比较[例(%)]
Table2.
Comparison of cumulative recurrence rate in each subgroup during one year follow-up period [n(%)]
图2
随访期内不同时间点各亚组累计再发率
Figure2.
Cumulative recurrence rate in each subgroup during one year follow-up period
3 讨论
已有研究显示[5]，癫痫与脑血管疾病的发生率呈双向关系，癫痫患者再发脑血管疾病的机率是无癫痫患者的2.89倍，而卒中后癫痫的发生则更为常见。目前对于卒中后首次癫痫发作除控制急性症状外，长期AEDs开始治疗的时机仍无统一标准[6]。针对因急性症状性脑叶出血及蛛网膜下腔出血的癫痫发作患者，临床上行短期的预防性AEDs治疗较常见，但其对患者的预后是否有益仍存在争议[7, 8]。而研究者普遍认为缺血性卒中不主张预防治疗[9]。另有一些针对隐源性癫痫发作的研究表明，早期应用AEDs虽然可以降低其近期的再发率，但对癫痫患者远期疗效却有待观察[10, 11]。Ryvlin和Hamer等[6, 12]研究显示卒中后ES再发率低于43%，而LS为54%~90%。该结果与本研究中整个随访期内ES组与LS组再发率分别为38.71%、79.67%基本一致。LS较ES再发率高可能因为卒中后早发性与晚发性癫痫的发作发生机制不同[13-15]。
既然大多数研究尚不能明确首次癫痫发作后是否给予AEDs治疗对其再发的影响。本研究中患者年龄、性别、卒中类型、AEDs治疗者的单药治疗率、服药依从性及随访时间等因素无明显差别，对比分析了ES与LS的AEDs治疗时机对其再发率的影响。研究显示首次ES后，给予AEDs治疗并未降低其12个月内的再发率，考虑可能与疾病本身的因素有关。鉴于AEDs治疗的长期性及所带来的不良反应等因素，首次ES可暂缓长期AEDs治疗以减少患者及家属的思想及经济负担。LS未治疗组再发率略高于LS治疗组，且较ES未治疗组的再发率增高的更明显，该结果均提示临床首次LS后可以考虑长期的AEDs治疗。本研究对象均为卒中患者，存在一定的脑部结构异常及神经功能障碍，在不给予AEDs治疗情况下LS在6个月内的再发率超过半数以上(69.57%)，其再发风险较高，根据ILAE癫痫的新定义及NICE指南相关建议[3, 16]，一次癫痫发作后再发风险高者，可考虑给予AEDs治疗。对于卒中后首次发生的ES与LS是否给予AEDs治疗的结论不一，可能由于其发病机制不同，一次ES视为症状性癫痫其不代表大脑有持续的致痫易感性[17]，若出现再发应开始长期的AEDs治疗。
本研究结果显示，ES组及LS组再发者6个月的发生率分别高达91.67%和76.59%，提示ES或LS无论治疗与否，6个月为其再发的高峰时段。随着随访时间的延长ES组并未出现新增再发者，LS组却不断出现新增再发者，这也提示临床工作中对于ES不建议给予长期AEDs治疗，若给予治疗6个月后未出现再发可考虑减停AEDs药物，但后者尚需临床进一步研究提供依据。鉴于部分临床医生对癫痫发作及癫痫病概念不清，对卒中后ES治疗过于积极及对癫痫治疗原则不能正确把握，起始治疗就存在多药联合的现象，给今后的临床正规治疗增加了人为干扰因素，并为患者及家属增加了不必要的思想及经济负担，故本研究为卒中后癫痫发作的正确治疗提供依据。
影响癫痫发作的因素有很多，如卒中类型、部位及严重程度等[18-20]，评价首次卒中后癫痫发作是否给予长期AEDs治疗对患者的影响不单局限于再发率的研究，而长期的无发作率、死亡率、生活质量等同样重要。本研究从临床角度出发，为临床合理把握卒中相关性癫痫发作患者用药时机提供一定依据。但仍存在一些不足之处，如研究对象以缺血性卒中为多，可能与我科收治缺血性卒中患者居多有关，还需多中心、随机对照、随访时间的延长及增加例数等进一步完善。针对每一卒中后癫痫发作患者应尽量做到个体化治疗，最大程度获益卒中后癫痫患者。
综上研究结果提示，仅一次卒中后ES可暂缓AEDs治疗，再发后建议长期AEDs治疗；而LS较ES的再发率高，建议首次发作后开始长期的AEDs治疗。
脑卒中常遗留语言、肢体功能及情绪障碍等，而癫痫发作作为卒中后的继发症状也越来越引起临床工作者的关注。临床上针对仅有一次卒中后癫痫发作是否干预治疗仍存在争议。卒中的发病以老年患者居多，合并症及服药种类多，抗癫痫药物(AEDs)的使用可影响多种药物的药代动力学和药效学[1]，也增加了正规AEDs治疗的复杂性，因此选择开始AEDs治疗的时机显得尤为重要。我们通过对卒中后癫痫发作患者发生第二次癫痫发作的再发率及好发时间进行研究分析，为临床卒中后癫痫发作患者是否应该早期开始AEDs治疗提供依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
1.1.1 研究对象
纳入2014年9月-2016年8月天津医科大学总医院神经内科门诊及住院的至少有一次卒中后癫痫发作的患者，并符合纳入及排除标准的患者共90例。本研究经过医院伦理委员会批准，所有患者及家属签署知情同意书。
1.1.2 纳入及排除标准
①年龄18岁，既往无癫痫病史，有明确的急性卒中史且至少发生一次卒中后癫痫发作；②癫痫发作症状与头部CT和/或核磁共振(MRI)、脑电图(EEG)提示痫性放电的部位相符并与卒中有明确的相关性；③长期服用或未服用AEDs治疗(服药者均为正规服用AEDs且为常规剂量)；④首次癫痫发作后病程均≥12个月；⑤除外用药不规律或减停AEDs药物造成的第二次癫痫发作者；⑥排除其他原因导致的癫痫发作(如血糖异常；严重水、电解质、酸碱平衡紊乱，心源性抽搐，颅内占位及颅内感染等)。
1.2 方法
1.2.1 癫痫患者的资料收集
①基本资料：年龄、性别、急性卒中时间、卒中类型、其他疾病情况等；②癫痫相关资料：首次癫痫发作时间(包括距卒中发生的时间)、发作类型、发作后病程、首次癫痫发作后是否给予长期的正规AEDs治疗、治疗药物、剂量、患者服药依从性等；③体格检查：一般内科查体及神经系统查体。
1.2.2 分组方法
根据卒中后首次癫痫发作的时间分组：①发作在卒中后≤2周的为早发性癫痫发作(Early-onset seizure，ES)组；②发作在卒中后＞2周的为晚发性癫痫发作(Late-onset seizure，LS)组。再根据首次癫痫发作后是否给予长期正规AEDs治疗分为ES治疗组、ES未治疗组和LS治疗组、LS未治疗组。
1.2.3 评价标准
EEG异常判读参照临床脑电图学[2]；卒中后癫痫发作类型诊断符合国际抗癫痫联盟(ILAE)1981年癫痫发作分类标准；24 h内的多次发作记录为1次[3, 4]。
1.3 统计学方法
采用SPSS21.0软件进行数据统计分析。正态分布的定量资料统计描述以均数±标准差表示，组间均数的比较采用t检验；非正态分布的定量资料统计描述以极小值、极大值(中位数)表示，组间均数的比较采用非参数检验；计数资料以构成比/百分率(%)表示，组间比较采用四格表资料的χ2检验。P值＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 基本资料及比较
纳入患者90例，其中男70例，女20例。首次癫痫发作年龄33~88岁，随访时间12~96个月(中位数20个月)，其中随访时间≥2年29例，≥3年19例。ES组31例，其中治疗组19例，未治疗组12例；LS组59例，其中治疗组36例，未治疗组23例。ES组单纯或复杂部分性发作14例(45.16%)，全面性发作(包括部分继发全面性发作)17例(54.84%)；LS组单纯或复杂部分性发作14例(23.73%)，全面性发作(包括部分继发全面性发作)45例(76.27%)。ES组脑梗死27例(87.09%)，脑出血3例(9.68%)，混合性卒中1例(3.23%)；LS组脑梗死50例(84.75%)，脑出血8例(13.56%)，混合性卒中1例(1.69%)。ES治疗组单药治疗(丙戊酸类、左乙拉西坦)17例(89.47%)；LS治疗组单药治疗(丙戊酸类、左乙拉西坦、奥卡西平、卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯)34例(94.44%)。ES组与LS组、ES治疗组与ES未治疗组、LS治疗组与LS未治疗组、ES治疗组与LS治疗组、ES未治疗组与LS未治疗组，在年龄、性别、病程上比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；ES治疗组与LS治疗组单药治疗率及卒中类型比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
2.2 随访期内ES组与LS组再发率比较及好发时间
ES组有第二次癫痫发作者12例(38.71%)，LS组有第二次癫痫发作者47例(79.67%)，LS组较ES组的再发率高, 差异有统计学意义(χ2=15.093，P＜0.001)。ES组再发者均发生在12个月内，其中3个月内发生比率最高，3~6个月次之，6个月内发生比率为91.67%(11/12)；LS组再发者3个月内发生比率最高，3~6个月次之，6个月内的发生比率为76.59%(36/47)，其中＞12个月的发生比率12.77%(6/47)，随访12~24个月出现再发者3例，24~36个月1例，＞36个月2例，见图 1。
图1
随访期内ES组及LS组癫痫再发者在不同时间的发生比率
Figure1.
The ratio of seizure recurred patients in ES group and LS group at different time points during follow-up period
2.3 随访期内ES组与LS组再发率比较
在不同时间点(3、6、9及12个月) LS组均较ES组癫痫再发率高，差异有统计学意义，见表 1。
表1
不同时间点ES组与LS组癫痫再发率比较[例(%)]
Table1.
Comparison of recurrence rate in ES group and LS group during one year follow-up period [n(%)]
2.4 随访期内各亚组癫痫发作再发率比较
LS未治疗组较ES未治疗组的再发率高，在随访时间点3和12个月时比较再发率差异有统计学意义(P＜0.05)；ES治疗组与未治疗组、LS治疗组与未治疗组、ES治疗组与LS治疗组比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，见表 2、图 2。
表2
随访期内不同时间点各亚组累计再发率比较[例(%)]
Table2.
Comparison of cumulative recurrence rate in each subgroup during one year follow-up period [n(%)]
图2
随访期内不同时间点各亚组累计再发率
Figure2.
Cumulative recurrence rate in each subgroup during one year follow-up period
3 讨论
已有研究显示[5]，癫痫与脑血管疾病的发生率呈双向关系，癫痫患者再发脑血管疾病的机率是无癫痫患者的2.89倍，而卒中后癫痫的发生则更为常见。目前对于卒中后首次癫痫发作除控制急性症状外，长期AEDs开始治疗的时机仍无统一标准[6]。针对因急性症状性脑叶出血及蛛网膜下腔出血的癫痫发作患者，临床上行短期的预防性AEDs治疗较常见，但其对患者的预后是否有益仍存在争议[7, 8]。而研究者普遍认为缺血性卒中不主张预防治疗[9]。另有一些针对隐源性癫痫发作的研究表明，早期应用AEDs虽然可以降低其近期的再发率，但对癫痫患者远期疗效却有待观察[10, 11]。Ryvlin和Hamer等[6, 12]研究显示卒中后ES再发率低于43%，而LS为54%~90%。该结果与本研究中整个随访期内ES组与LS组再发率分别为38.71%、79.67%基本一致。LS较ES再发率高可能因为卒中后早发性与晚发性癫痫的发作发生机制不同[13-15]。
既然大多数研究尚不能明确首次癫痫发作后是否给予AEDs治疗对其再发的影响。本研究中患者年龄、性别、卒中类型、AEDs治疗者的单药治疗率、服药依从性及随访时间等因素无明显差别，对比分析了ES与LS的AEDs治疗时机对其再发率的影响。研究显示首次ES后，给予AEDs治疗并未降低其12个月内的再发率，考虑可能与疾病本身的因素有关。鉴于AEDs治疗的长期性及所带来的不良反应等因素，首次ES可暂缓长期AEDs治疗以减少患者及家属的思想及经济负担。LS未治疗组再发率略高于LS治疗组，且较ES未治疗组的再发率增高的更明显，该结果均提示临床首次LS后可以考虑长期的AEDs治疗。本研究对象均为卒中患者，存在一定的脑部结构异常及神经功能障碍，在不给予AEDs治疗情况下LS在6个月内的再发率超过半数以上(69.57%)，其再发风险较高，根据ILAE癫痫的新定义及NICE指南相关建议[3, 16]，一次癫痫发作后再发风险高者，可考虑给予AEDs治疗。对于卒中后首次发生的ES与LS是否给予AEDs治疗的结论不一，可能由于其发病机制不同，一次ES视为症状性癫痫其不代表大脑有持续的致痫易感性[17]，若出现再发应开始长期的AEDs治疗。
本研究结果显示，ES组及LS组再发者6个月的发生率分别高达91.67%和76.59%，提示ES或LS无论治疗与否，6个月为其再发的高峰时段。随着随访时间的延长ES组并未出现新增再发者，LS组却不断出现新增再发者，这也提示临床工作中对于ES不建议给予长期AEDs治疗，若给予治疗6个月后未出现再发可考虑减停AEDs药物，但后者尚需临床进一步研究提供依据。鉴于部分临床医生对癫痫发作及癫痫病概念不清，对卒中后ES治疗过于积极及对癫痫治疗原则不能正确把握，起始治疗就存在多药联合的现象，给今后的临床正规治疗增加了人为干扰因素，并为患者及家属增加了不必要的思想及经济负担，故本研究为卒中后癫痫发作的正确治疗提供依据。
影响癫痫发作的因素有很多，如卒中类型、部位及严重程度等[18-20]，评价首次卒中后癫痫发作是否给予长期AEDs治疗对患者的影响不单局限于再发率的研究，而长期的无发作率、死亡率、生活质量等同样重要。本研究从临床角度出发，为临床合理把握卒中相关性癫痫发作患者用药时机提供一定依据。但仍存在一些不足之处，如研究对象以缺血性卒中为多，可能与我科收治缺血性卒中患者居多有关，还需多中心、随机对照、随访时间的延长及增加例数等进一步完善。针对每一卒中后癫痫发作患者应尽量做到个体化治疗，最大程度获益卒中后癫痫患者。
综上研究结果提示，仅一次卒中后ES可暂缓AEDs治疗，再发后建议长期AEDs治疗；而LS较ES的再发率高，建议首次发作后开始长期的AEDs治疗。
