认知功能障碍是癫痫常见共病, 严重影响患者生活质量。近年来日益受到重视, 其机制及影响因素复杂, 目前尚缺乏特异有效的治疗手段, 且治疗效果欠佳。因此阐明癫痫认知功能障碍的发病机制对于开发新的治疗药物具有重要意义。癫痫合并认知功能障碍的原因可能是癫痫病因、发作本身、间期放电、神经网络异常、抗癫痫药物、手术等多种因素共同作用的结果, 现将对癫痫合并认知功能障碍的机制及影响因素做一综述。
引用本文： 孙立超, 吕晓民, 林卫红. 癫痫合并认知功能障碍研究进展. 癫痫杂志, 2017, 3(1): 56-59. doi: 10.7507/2096-0247.20170009 复制
癫痫为神经系统常见疾病，由遗传性或获得性因素引起的反复自发性发作。除痫性发作外，癫痫患者易合并其他精神或神经疾病称之为癫痫共病。常见的癫痫共病有认知功能障碍、焦虑及抑郁、自闭症、注意缺陷多动障碍(Attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)、偏头痛、睡眠障碍等[1]。其中癫痫合并认知功能障碍主要表现为记忆力及注意力减退、智力下降甚至痴呆，对患者生活质量的影响甚至超过癫痫发作本身，因此充分认识癫痫并发认知障碍对治疗癫痫改善患者生活质量及预后有重要的临床意义。
1 病因对认知障碍的影响
根据国际抗癫痫联盟(ILAE)分类工作组将癫痫病因的分为六类即遗传性、结构性、代谢性、免疫性、感染性及原因不明性[2]。原因不明性病因并非没有原因，而是目前为止病因尚未确定。随着对癫痫病因检测手段的提高，将其归类于上述五类之中。研究表明遗传性或者代谢性/结构性因素除可促进癫痫的发生发展之外，同样对于认知功能产生影响[3]。
1.1 遗传病因
随着基因测序新技术的发展，可以检测散发癫痫患者或者家系癫痫患者基因组范围内的突变及变异，包括单碱基突变(Single nucleotide mutations, SNVs)、插入缺失突变(Insertion deletion mutations, Indels)、拷贝数变异(Copy number variations, CNVs)和结构变异(Structural variations, SVs)，从而发现更多的癫痫致病基因。Dravet综合征(Dravetsyndrome, DS)又称婴儿严重肌阵挛性癫痫，属于难治性癫痫综合征，且患儿多合并严重认知功能障碍。80%的DS患儿有SCN1A基因突变[4]。该基因编码电压门控钠离子通道Nav1.1。Bender等应用siRNA技术下调内侧隔核Nav1.1，表明这将导致隔核-海马网络受损，结果海马的功能损伤，在无癫痫发作情况下出现认知功能障碍[5]。Sawyer等应用杂合子突变型SCN1ARH/+小鼠为研究对象，结果表明小鼠存在轻度认知功能障碍且无癫痫发作[6]。这些研究提示基因突变对认知功能的影响，而发作并非认知损伤所必须，遗传因素独立于发作直接导致认知功能障碍。
1.2 结构性因素
癫痫病因的结构性因素如海马硬化、皮层发育不良、创伤、缺血缺氧等除引起发作外，也能导致明显的认知功能障碍。颞叶癫痫(Temporal lobe epilepsy，TLE)为最常见癫痫综合征，海马硬化为其最常见病因。癫痫持续状态(Status epilepticus，SE)大鼠模型可以导致海马硬化，结果表明海马长时程增强(Long-term potentiation，LTP)的改变继而损伤空间记忆[7]。在合并海马硬化的动物模型中位置细胞精确性及稳定性受损，受损程度与水迷宫的表现即记忆功能相关。此外，海马对于信息的编码依赖于θ节律，因此海马θ节律与学习记忆有关。在海马硬化动物模型中发现θ节律的频率及幅度均下降，可能与SE后内侧隔核GABA能投射神经元及海马PV中间神经元减少有关[8, 9]。当CA1区强直刺激在节律波峰时诱发LTP，波谷是产生长时程抑制(Long-term depression，LTD)，而LTP与LTD为学习记忆的神经电生理基础[10]。Mc Naughton等应用丁卡因灭活隔核进而阻止大鼠海马节律的产生，给予水迷宫检测结果其认知功能下降[11]。临床研究也表明海马损伤与患者认知功能密切相关[12]。
1.3 代谢性因素
代谢性因素所致癫痫多合并遗传因素，因此在描述癫痫病因是常将二者合并成为代谢遗传性因素。其代表性疾病如线粒体脑肌病指原发的由于线粒体遗传物质缺陷引起的线粒体结构与功能异常，导致细胞呼吸链及能量代谢障碍的一组多系统疾病，其中线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作(Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes，MELAS)为线粒体脑肌病的常见类型，可伴有多种癫痫发作形式。一项研究表明无卒中样发作的MELAS患者仍可表现出严重的认知功能损伤[13]，其原因为线粒体能量代谢异常而导致神经元氧化应激损伤继而引起认知功能损伤。此外，儿科常见氨基酸代谢性疾病苯丙酮尿症(Phenyl keton uria PKU)，为先天性苯丙氨酸羟化酶缺乏所导致苯丙氨酸代谢异常，苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸而导致苯丙氨酸蓄积及酪氨酸的缺乏。其临床表现为皮肤与毛发变白、尿液含鼠尿味、精神运动发育迟滞、认知功能障碍等。高达50% PKU合并癫痫发作[14]。PKU患儿酪氨酸的缺乏导致其下游代谢物如黑色素、儿茶酚胺、甲状腺素等的缺乏，同时苯丙氨酸具有神经毒性。上述因素共同导致患儿神经系统损伤而引起认知损伤及癫痫。
2 癫痫发作对认知的影响
SE与反复的痫性发作诱发的神经病理生理改变包括氧化应激、凋亡、神经再生、炎症、乳酸酸中毒、兴奋性神经递质的大量释放等。这些过程均参与认知功能的改变。其中癫痫起病年龄小、发作频率高、发作持续时间长及难治性癫痫均为认知功能障碍的高危因素。儿童期起病，尤其诊断为癫痫脑病的患者更易合并认知功能障碍，如婴儿痉挛、Lennox-Gastaut综合征、Dravet综合征、睡眠中癫痫性电持续状态(Electrical status epilepticus during sleep，ESES)等。啮齿类动物模型的一项研究表明早发性癫痫可损伤神经再生及突触重组，导致海马椎体神经元树突棘缺失，进而产生认知功能障碍[15]。同样，成年发作控制差的TLE患者更易合并认知功能障碍[16]。发作频率对于认知的影响存在争议。Korff等认为控制癫痫发作对认知影响有限，更多学者则认为控制癫痫发作则可以改善认知功能损伤[17, 18]。最近一项研究表明甚至一次急性发作会对记忆存储产生影响[19]。尽管癫痫发作的病因明显地促进认知功能障碍，但是上述研究表明，发作本身独立于发作的病因同样可以加重认知功能障碍。
3 间期癫痫样放电对认知障碍的影响
ILAE定义间期癫痫样放电(Interictal epileptiform discharges，IEDs)为发作间期的癫痫样放电，为突出于背景的尖波、棘波或棘慢复合波[20]。应用颅内电极记录TLE患者及癫痫动物模型的海马IEDs，结果表明记忆再现期的海马IEDs可明显的影响其认知，对于记忆的编码期及巩固期发生IEDs则对认知没有影响[21, 22]。最近一项167名招募前6个月无发作的癫痫患者的研究表明，非快速眼动期(Non-rapid eye movement，NREM)的IEDs与视觉空间记忆有关，而清醒期IEDs与执行功能差有关[23]。对于无临床发作且存在IEDs的癫痫患者，行认知功能检查可发现对刺激无反应或反应迟钝，称为短暂性认知损害[24]。而IEDs的长期效应认为是影响神经结构及神经网络继而引起的认知损伤。鉴于IEDs对于癫痫认知的重要影响，Dinkelacker等将IEDs称为癫痫认知功能障碍共病的生物学标志物[25]。
4 神经网络对认知障碍的影响
神经元及其突触之间的通过动作电位传递信息构成神经网络。当SE之后数周或数月后，在癫痫动物模型表现为空间认知记忆损伤，如水迷宫、放射臂、新物探索试验均表现差于对照组，与认知功能障碍相伴随的是由于癫痫脑网络的形态及生理的改变[26]，表现海马、海马旁回、内嗅区的椎体神经元及中间神经元缺失，此外还有突触结构重组，表现为异常的突触结构，颗粒层神经元轴突的异常生长，成为苔藓纤维发芽，新生成的突触结构表现出谷氨酸能自发性突触电流。同样发作还可以导致齿状回神经再生，这些异位的颗粒神经元将使海马网络兴奋性增高[27]。SE、反复发作后的大脑形态学及功能的改变导致神经环路的改变，异常的神经编码直接影响受损结构正常处理信息的能力。
5 抗癫痫药物对认知障碍的影响
目前抗癫痫药物(AEDs)为癫痫的最重要的治疗手段。AEDs在抑制异常神经元放电的同时亦对正常神经元电活动产生影响，因此会对认知功能产生影响。特别是对于患有癫痫脑病的患儿，长期应用AEDs将对患儿认知产生重要影响，表现为智力水平下降，甚至需要特殊教育。此外，对老年癫痫患者，多合并心血管、糖尿病等基础疾病，以及药效学及药代学原因，AEDs对其认知影响亦明显。一项老年癫痫患者的研究表明，应用苯巴比妥组与健康对照组及应用左乙拉西坦或拉莫三嗪组相比较，其认知功能损伤明显[28]。目前新型AEDs中托吡酯对认知副作用报道较多，主要表现为言语流利度下降、注意力受损和空间工作记忆减退等[29]。另有研究报道，在应用托吡酯的部分癫痫患者，在停药或者减量后认知功能损伤可恢复[30]，因此应用托吡酯应低剂量起始，缓慢逐渐加量至合适的治疗剂量，并监测血药浓度可能减少认知损伤。由于多药物治疗、高剂量AEDs及血药浓度均可增加认知障碍的风险，因此医师给予AEDs前应充分考虑其风险-收益比值[31]。
6 手术对认知障碍的影响
近年来随着癫痫外科的发展，使更多的药物难治性癫痫患者通过手术治疗病情得到改善，手术治疗不仅可控制发作、减少AEDs用量，同时使部分患者的认知功能得以改善。由于TLE为最常见癫痫综合征，其病因多为海马硬化，且易发展为难治性癫痫及合并认知功能损伤，外科手术为治疗TLE的重要方法。一项14例合并海马硬化TLE术后短期(3个月)的认知功能评价结果表明，术后改善额叶相关的认知功能，如执行功能，而不改善颞叶相关的认知功能，如记忆力[32]。另一项研究TLE患者颞前叶切除术后12个月的纵向研究表明，工作记忆较术前改善，且左侧切除术患者改善更为明显。同时应用功能磁共振表明术后工作记忆的改善依赖于颞后中叶及运动性语言中枢[33]。Helmstaedter等的一项研究表明，术前无认知功能损伤且头部MRI阴性的TLE患者其术后记忆损伤风险增加[34]。此外亦有迷走神经刺激术(Vagus nerve stimulation，VNS)及大脑半球切除术治疗难治性癫痫同时改善认知功能的报道[35, 36]。因此，术前对于认知功能的评估十分必要，为患者提供个体化、精准治疗方案。
综上，癫痫共病尤其是认知功能障碍目前是癫痫病研究热点，对其机制及影响因素的研究，对于提高患者生活质量具有重要意义。
癫痫为神经系统常见疾病，由遗传性或获得性因素引起的反复自发性发作。除痫性发作外，癫痫患者易合并其他精神或神经疾病称之为癫痫共病。常见的癫痫共病有认知功能障碍、焦虑及抑郁、自闭症、注意缺陷多动障碍(Attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)、偏头痛、睡眠障碍等[1]。其中癫痫合并认知功能障碍主要表现为记忆力及注意力减退、智力下降甚至痴呆，对患者生活质量的影响甚至超过癫痫发作本身，因此充分认识癫痫并发认知障碍对治疗癫痫改善患者生活质量及预后有重要的临床意义。
1 病因对认知障碍的影响
根据国际抗癫痫联盟(ILAE)分类工作组将癫痫病因的分为六类即遗传性、结构性、代谢性、免疫性、感染性及原因不明性[2]。原因不明性病因并非没有原因，而是目前为止病因尚未确定。随着对癫痫病因检测手段的提高，将其归类于上述五类之中。研究表明遗传性或者代谢性/结构性因素除可促进癫痫的发生发展之外，同样对于认知功能产生影响[3]。
1.1 遗传病因
随着基因测序新技术的发展，可以检测散发癫痫患者或者家系癫痫患者基因组范围内的突变及变异，包括单碱基突变(Single nucleotide mutations, SNVs)、插入缺失突变(Insertion deletion mutations, Indels)、拷贝数变异(Copy number variations, CNVs)和结构变异(Structural variations, SVs)，从而发现更多的癫痫致病基因。Dravet综合征(Dravetsyndrome, DS)又称婴儿严重肌阵挛性癫痫，属于难治性癫痫综合征，且患儿多合并严重认知功能障碍。80%的DS患儿有SCN1A基因突变[4]。该基因编码电压门控钠离子通道Nav1.1。Bender等应用siRNA技术下调内侧隔核Nav1.1，表明这将导致隔核-海马网络受损，结果海马的功能损伤，在无癫痫发作情况下出现认知功能障碍[5]。Sawyer等应用杂合子突变型SCN1ARH/+小鼠为研究对象，结果表明小鼠存在轻度认知功能障碍且无癫痫发作[6]。这些研究提示基因突变对认知功能的影响，而发作并非认知损伤所必须，遗传因素独立于发作直接导致认知功能障碍。
1.2 结构性因素
癫痫病因的结构性因素如海马硬化、皮层发育不良、创伤、缺血缺氧等除引起发作外，也能导致明显的认知功能障碍。颞叶癫痫(Temporal lobe epilepsy，TLE)为最常见癫痫综合征，海马硬化为其最常见病因。癫痫持续状态(Status epilepticus，SE)大鼠模型可以导致海马硬化，结果表明海马长时程增强(Long-term potentiation，LTP)的改变继而损伤空间记忆[7]。在合并海马硬化的动物模型中位置细胞精确性及稳定性受损，受损程度与水迷宫的表现即记忆功能相关。此外，海马对于信息的编码依赖于θ节律，因此海马θ节律与学习记忆有关。在海马硬化动物模型中发现θ节律的频率及幅度均下降，可能与SE后内侧隔核GABA能投射神经元及海马PV中间神经元减少有关[8, 9]。当CA1区强直刺激在节律波峰时诱发LTP，波谷是产生长时程抑制(Long-term depression，LTD)，而LTP与LTD为学习记忆的神经电生理基础[10]。Mc Naughton等应用丁卡因灭活隔核进而阻止大鼠海马节律的产生，给予水迷宫检测结果其认知功能下降[11]。临床研究也表明海马损伤与患者认知功能密切相关[12]。
1.3 代谢性因素
代谢性因素所致癫痫多合并遗传因素，因此在描述癫痫病因是常将二者合并成为代谢遗传性因素。其代表性疾病如线粒体脑肌病指原发的由于线粒体遗传物质缺陷引起的线粒体结构与功能异常，导致细胞呼吸链及能量代谢障碍的一组多系统疾病，其中线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作(Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes，MELAS)为线粒体脑肌病的常见类型，可伴有多种癫痫发作形式。一项研究表明无卒中样发作的MELAS患者仍可表现出严重的认知功能损伤[13]，其原因为线粒体能量代谢异常而导致神经元氧化应激损伤继而引起认知功能损伤。此外，儿科常见氨基酸代谢性疾病苯丙酮尿症(Phenyl keton uria PKU)，为先天性苯丙氨酸羟化酶缺乏所导致苯丙氨酸代谢异常，苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸而导致苯丙氨酸蓄积及酪氨酸的缺乏。其临床表现为皮肤与毛发变白、尿液含鼠尿味、精神运动发育迟滞、认知功能障碍等。高达50% PKU合并癫痫发作[14]。PKU患儿酪氨酸的缺乏导致其下游代谢物如黑色素、儿茶酚胺、甲状腺素等的缺乏，同时苯丙氨酸具有神经毒性。上述因素共同导致患儿神经系统损伤而引起认知损伤及癫痫。
2 癫痫发作对认知的影响
SE与反复的痫性发作诱发的神经病理生理改变包括氧化应激、凋亡、神经再生、炎症、乳酸酸中毒、兴奋性神经递质的大量释放等。这些过程均参与认知功能的改变。其中癫痫起病年龄小、发作频率高、发作持续时间长及难治性癫痫均为认知功能障碍的高危因素。儿童期起病，尤其诊断为癫痫脑病的患者更易合并认知功能障碍，如婴儿痉挛、Lennox-Gastaut综合征、Dravet综合征、睡眠中癫痫性电持续状态(Electrical status epilepticus during sleep，ESES)等。啮齿类动物模型的一项研究表明早发性癫痫可损伤神经再生及突触重组，导致海马椎体神经元树突棘缺失，进而产生认知功能障碍[15]。同样，成年发作控制差的TLE患者更易合并认知功能障碍[16]。发作频率对于认知的影响存在争议。Korff等认为控制癫痫发作对认知影响有限，更多学者则认为控制癫痫发作则可以改善认知功能损伤[17, 18]。最近一项研究表明甚至一次急性发作会对记忆存储产生影响[19]。尽管癫痫发作的病因明显地促进认知功能障碍，但是上述研究表明，发作本身独立于发作的病因同样可以加重认知功能障碍。
3 间期癫痫样放电对认知障碍的影响
ILAE定义间期癫痫样放电(Interictal epileptiform discharges，IEDs)为发作间期的癫痫样放电，为突出于背景的尖波、棘波或棘慢复合波[20]。应用颅内电极记录TLE患者及癫痫动物模型的海马IEDs，结果表明记忆再现期的海马IEDs可明显的影响其认知，对于记忆的编码期及巩固期发生IEDs则对认知没有影响[21, 22]。最近一项167名招募前6个月无发作的癫痫患者的研究表明，非快速眼动期(Non-rapid eye movement，NREM)的IEDs与视觉空间记忆有关，而清醒期IEDs与执行功能差有关[23]。对于无临床发作且存在IEDs的癫痫患者，行认知功能检查可发现对刺激无反应或反应迟钝，称为短暂性认知损害[24]。而IEDs的长期效应认为是影响神经结构及神经网络继而引起的认知损伤。鉴于IEDs对于癫痫认知的重要影响，Dinkelacker等将IEDs称为癫痫认知功能障碍共病的生物学标志物[25]。
4 神经网络对认知障碍的影响
神经元及其突触之间的通过动作电位传递信息构成神经网络。当SE之后数周或数月后，在癫痫动物模型表现为空间认知记忆损伤，如水迷宫、放射臂、新物探索试验均表现差于对照组，与认知功能障碍相伴随的是由于癫痫脑网络的形态及生理的改变[26]，表现海马、海马旁回、内嗅区的椎体神经元及中间神经元缺失，此外还有突触结构重组，表现为异常的突触结构，颗粒层神经元轴突的异常生长，成为苔藓纤维发芽，新生成的突触结构表现出谷氨酸能自发性突触电流。同样发作还可以导致齿状回神经再生，这些异位的颗粒神经元将使海马网络兴奋性增高[27]。SE、反复发作后的大脑形态学及功能的改变导致神经环路的改变，异常的神经编码直接影响受损结构正常处理信息的能力。
5 抗癫痫药物对认知障碍的影响
目前抗癫痫药物(AEDs)为癫痫的最重要的治疗手段。AEDs在抑制异常神经元放电的同时亦对正常神经元电活动产生影响，因此会对认知功能产生影响。特别是对于患有癫痫脑病的患儿，长期应用AEDs将对患儿认知产生重要影响，表现为智力水平下降，甚至需要特殊教育。此外，对老年癫痫患者，多合并心血管、糖尿病等基础疾病，以及药效学及药代学原因，AEDs对其认知影响亦明显。一项老年癫痫患者的研究表明，应用苯巴比妥组与健康对照组及应用左乙拉西坦或拉莫三嗪组相比较，其认知功能损伤明显[28]。目前新型AEDs中托吡酯对认知副作用报道较多，主要表现为言语流利度下降、注意力受损和空间工作记忆减退等[29]。另有研究报道，在应用托吡酯的部分癫痫患者，在停药或者减量后认知功能损伤可恢复[30]，因此应用托吡酯应低剂量起始，缓慢逐渐加量至合适的治疗剂量，并监测血药浓度可能减少认知损伤。由于多药物治疗、高剂量AEDs及血药浓度均可增加认知障碍的风险，因此医师给予AEDs前应充分考虑其风险-收益比值[31]。
6 手术对认知障碍的影响
近年来随着癫痫外科的发展，使更多的药物难治性癫痫患者通过手术治疗病情得到改善，手术治疗不仅可控制发作、减少AEDs用量，同时使部分患者的认知功能得以改善。由于TLE为最常见癫痫综合征，其病因多为海马硬化，且易发展为难治性癫痫及合并认知功能损伤，外科手术为治疗TLE的重要方法。一项14例合并海马硬化TLE术后短期(3个月)的认知功能评价结果表明，术后改善额叶相关的认知功能，如执行功能，而不改善颞叶相关的认知功能，如记忆力[32]。另一项研究TLE患者颞前叶切除术后12个月的纵向研究表明，工作记忆较术前改善，且左侧切除术患者改善更为明显。同时应用功能磁共振表明术后工作记忆的改善依赖于颞后中叶及运动性语言中枢[33]。Helmstaedter等的一项研究表明，术前无认知功能损伤且头部MRI阴性的TLE患者其术后记忆损伤风险增加[34]。此外亦有迷走神经刺激术(Vagus nerve stimulation，VNS)及大脑半球切除术治疗难治性癫痫同时改善认知功能的报道[35, 36]。因此，术前对于认知功能的评估十分必要，为患者提供个体化、精准治疗方案。
综上，癫痫共病尤其是认知功能障碍目前是癫痫病研究热点，对其机制及影响因素的研究，对于提高患者生活质量具有重要意义。