引用本文： 曲冰倩, 毓青, 燕鑫鑫, 杨倩倩, 李娜娜, 张晴晴, 庞杰, 陈英, 姚晓娟, 杨卫东, 陈旨娟, 尹建忠, 刘娜, 谭珂. 应用基于局部一致性、低频振幅、低频振幅分数的静息态功能磁共振成像对伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫认知功能的研究. 癫痫杂志, 2018, 4(6): 473-479. doi: 10.7507/2096-0247.20180076 复制
伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫（Benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes，BECT）是儿童期最常见的特发性部分性癫痫，约占儿童期癫痫的 15%～24%[1]。传统上认为，BECT 是一种相对良性的疾病，不管发作频率多少，在成年期都可能会停止发作[2, 3]，不存在认知方面的问题，预后良好。然而，现已有大量证据提示患儿存在神经心理损伤、认知和学习问题[4-7]。本研究对患儿认知功能受损的影响因素进行研究，并采用局部一致性（ReHo）、低频振幅（ALFF）、低频振幅分数（fALFF）三种基于体素的局部脑区静息态功能磁共振成像（Resting-state functional magnetic resonance imaging，RS-fMRI）数据分析方法，探索 BECT 患儿认知功能受损的神经机制。
1 资料与方法
1.1 临床资料
1.1.1 研究对象
选取 2015 年 4 月—2018 年 3 月就诊于天津医科大学总医院癫痫门诊的 BECT 患儿 14 例，其中男女各 7 例，所有患儿均符合国际抗癫痫联盟（ILAE）2010 年 BECT 的诊断标准[8]。
1.1.2 纳入标准
发育正常，能够配合相关检查；右利手；家属及患儿知情同意。排除标准：智力发育异常（IQ<70 分）；左利手；MRI 检查禁忌；RS-fMRI 检查过程中头动参数>2 mm 或 2° 或睡着。
1.2 方法
1.2.1 长时程视频脑电图监测
采用美国 Nicolet 公司 c64 及加拿大 Stellate 公司 Harmonie 数字化视频脑电监测系统，按国际 10–20 系统安放电极，监测时间至少 8 h，且至少包括一个完整睡眠周期，计算慢波睡眠期棘慢波放电指数（SWI）：SWI=非快速动眼期（Non-rapid eye-movement，NREM）睡眠期棘慢波发放的时间/全部 NREM 睡眠期的时间。
1.2.2 认知功能评估
本研究对 6～16 岁的患儿采用 C-WISC，对>16 岁的患者采用 WAIS-RC 进行认知评估，计算出总智商（FIQ）、言语智商（VIQ）和操作智商（PIQ）。根据韦氏的智商分级标准，将患儿分为两组：FIQ < 90 组 6 例，为正常以下智力，FIQ 70～89 分，平均（78.3±8.9）分；FIQ≥90 组 8 例，为正常及以上智力，FIQ 90～126 分，平均（116.6±12.9）分。
1.2.3 头颅核磁共振及静息态功能磁共振成像数据采集及处理
采用德国西门子 3.0T Magnetom Trio Tim 核磁共振扫描仪采集 T1、T2、Flair 的常规头颅核磁共振 （MRI）及 RS-fMRI 数据。去除前 10 个时间点，以获得稳定的磁共振信号，采用 SPM8 软件进行预处理，然后采用 REST 软件分析，ReHo 分析高斯平滑前的数据，ALFF 和 fALFF 分析平滑后的数据。
1.3 统计学方法
采用 SPSS21.0 统计软件。数据用均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本 t 检验或 χ2 检验，相关性分析采用 Pearson 相关系数分析，以 P 值<0.05 为差异有统计学意义。预处理后数据应用 REST 软件分析，分别以 ReHo、ALFF、fALFF 三种方法进行全脑水平两独立样本t 检验，经 AlphaSim 校正（FWHM=8 mm，体素连接半径为 5 mm），P 值<0.05 为差异有统计学意义。统计参数图中黄红色谱表示正激活，蓝色谱表示负激活。
2 结果
2.1 两组患者一般资料及慢波睡眠期棘慢波放电指数比较
两组患者的年龄、性别、受教育程度（按受教育年限计算）、首发年龄、病程、总发作次数的比较差异均无统计学意义（P>0.05）。两组在 SWI 上的比较差异有统计学意义（P<0.05），FIQ < 90 组的 SWI 大于 FIQ≥90 组，见表 1。
表1
两组一般资料及 SWI 比较（
）
Table1.
Comparison of general clinical data and SWI between the two groups（
）
2.2 伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫患儿智商与临床各因素的相关性
两组 14 例患儿的 FIQ、VIQ、PIQ 分别与 SWI 呈负相关（P<0.05，图 1）；FIQ、PIQ 分别与总发作次数呈负相关（P<0.05，图 2），而 VIQ 与总发作次数无相关性（P>0.05）；FIQ、VIQ、PIQ 与年龄、受教育程度、首发年龄、病程之间均无相关性（P>0.05），见表 2。
图1
FIQ、VIQ、PIQ 分别与 SWI 的相关性（n=14）
Figure1.
Correlation between FIQ, VIQ, PIQ and SWI respectively (n=14)
图2
FIQ、PIQ 分别与总发作次数的相关性（n=14）
Figure2.
Correlation between FIQ, PIQ and total seizures respectively (n=14)
表2
智商与临床各因素的相关性（n=14）
Table2.
Correlation between IQ and clinical factors (n=14)
2.3 两组患儿静息态功能磁共振成像
2.3.1 局部一致性激活脑区比较
FIQ<90 组与 FIQ≥90 组比较，无明显 ReHo 增强的脑区；ReHo 减弱的脑区包括双侧楔前叶、后扣带回、左侧枕上回、右侧楔叶（表 3，图 3）。
图3
ReHo 图 体素数>78
a：双侧楔前叶；b：右侧楔叶；c：左侧枕上回
Figure3. ReHo map Voxel number>78a: bilateral precuneus; b: right cuneus; c: left superior occipital gyrus
表3
ReHo 激活减弱的脑区
Table3.
Brain regions of ReHo activation decreaseal
2.3.2 低频振幅激活脑区比较
FIQ<90 组与 FIQ≥90 组比较，ALFF 增强的脑区包括左侧额上回、额中回及额下回三角部；无明显 ALFF 减弱的脑区（表 4，图 4）。
图4
ALFF 图 体素数>78
a：左侧额上回、额中回；b：左侧额下回三角部
Figure4. ALFF map Voxel number>78a: left superior frontal gyrus、middle frontal gyrus; b: left triangular part of the inferior frontal gyrus
2.3.3 低频振幅分数激活脑区比较
FIQ<90 组与 FIQ≥90 组比较，fALFF 增强的脑区包括双侧额上回内侧，右侧中央前回、补充运动区、顶下小叶及颞中回，双侧岛叶及皮层下灰质结构如壳核、苍白球、尾状核；无明显 fALFF 减弱的脑区（表 4，图 5）。
图5
fALFF 图 体素数>76
a：双侧岛叶及皮层下灰质结构；b：右侧颞中回；c：双侧额上回内侧
Figure5. fALFF map Voxel number>76a: bilateral insular lobe and subcortical gray matter structures; b: right middle temporal gyrus; c: bilateral superior frontal gyrus medial
表4
激活增强的脑区
Table4.
Enhanced activation of brain regions
3 讨论
研究认为，BECT 患者普遍存在认知问题[6]，总智商虽然比正常者差，但通常在正常范围，且在多个特定的认知领域存在缺陷，如语言[9]、记忆力、执行力及注意力[10, 11]。导致 BECT 患者出现认知功能障碍的因素包括癫痫本身如起病年龄、病程、发作频率、持续时间，脑电图（EEG）痫样放电，抗癫痫药物的使用等。本研究发现，FIQ<90 组的 SWI 高于 FIQ≥90 组，差异具有统计学意义；患儿智商与 SWI 及总发作次数均具有相关性，提示 SWI 及总发作次数为 BECT 患儿认知功能受损的影响因素。慢波睡眠期频繁的临床下放电导致患儿认知功能受损，其机制可能为 BECT 患儿发病年龄较小，大脑处于结构和功能持续发育的阶段，神经元可塑性强，痫样放电可能干扰了神经元的可塑性，影响了神经元之间的信息传递，从而引起认知功能的受损。总发作次数即癫痫发作本身导致患者认知受损，其机制可能为癫痫的反复或长时间发作常伴发脑缺血缺氧、乳酸酸中毒、神经递质过度释放等，这些可导致神经元的损伤甚至坏死，从而使大脑的功能甚至结构受损，引起认知功能的损害。
本研究发现，FIQ<90 组与 FIQ≥90 组比较，主要存在 3 个部位的异常激活：① 包括语言相关脑区的左侧前额叶；② 皮层下灰质结构如壳核、苍白球、尾状核；③ 默认网络相关脑区包括双侧楔前叶、后扣带回、额上回内侧、右侧角回。这些局部功能脑区及默认网络相关脑区自发神经活动的异常，提示认知功能受损的 BECT 患儿大脑存在异常功能性改变。额叶前部有广泛的联络纤维，研究认为额叶与执行功能有关，既往也有 BECT 患者前额叶异常激活以及细微结构受损的报道[12, 13]，结合本研究，提示 BECT 前额叶的功能异常存在大脑细微结构改变的基础，前额叶的功能异常是患儿语言、执行等认知功能受损的神经基础。壳核属于新纹状体的一部分，与信息处理和执行功能有关，既往也有 BECT 患者皮质下灰质结构细微结构异常的报道[14]，我们发现皮层下结构的异常功能改变与这些部位细微结构改变的研究结果相一致，提示这些部位不仅存在细微结构的改变，同样存在功能的异常，皮层下灰质结构功能的异常与认知功能受损有关。脑网络是大脑进行认知活动的生理基础[15, 16]，既往已有多项研究表明 BECT 患者 DMN 存在异常[17, 18]。本研究同样发现 DMN 相关脑区的功能异常，表明患者 DMN 的功能异常与其认知功能受损相关。
本研究结果表明，慢波睡眠期频繁痫样放电及反复临床发作是 BECT 患者认知功能受损的危险因素，反复的临床发作及频繁的临床下放电可引起患者与认知相关的局部脑区及默认网络的功能异常，从而导致患者认知功能受损，这为我们理解 BECT 患者的认知障碍提供了新的思路，并提示在临床上控制癫痫发作及 EEG 异常放电对保护 BECT 患者的认知功能至关重要。
伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫（Benign epilepsy of childhood with centrotemporal spikes，BECT）是儿童期最常见的特发性部分性癫痫，约占儿童期癫痫的 15%～24%[1]。传统上认为，BECT 是一种相对良性的疾病，不管发作频率多少，在成年期都可能会停止发作[2, 3]，不存在认知方面的问题，预后良好。然而，现已有大量证据提示患儿存在神经心理损伤、认知和学习问题[4-7]。本研究对患儿认知功能受损的影响因素进行研究，并采用局部一致性（ReHo）、低频振幅（ALFF）、低频振幅分数（fALFF）三种基于体素的局部脑区静息态功能磁共振成像（Resting-state functional magnetic resonance imaging，RS-fMRI）数据分析方法，探索 BECT 患儿认知功能受损的神经机制。
1 资料与方法
1.1 临床资料
1.1.1 研究对象
选取 2015 年 4 月—2018 年 3 月就诊于天津医科大学总医院癫痫门诊的 BECT 患儿 14 例，其中男女各 7 例，所有患儿均符合国际抗癫痫联盟（ILAE）2010 年 BECT 的诊断标准[8]。
1.1.2 纳入标准
发育正常，能够配合相关检查；右利手；家属及患儿知情同意。排除标准：智力发育异常（IQ<70 分）；左利手；MRI 检查禁忌；RS-fMRI 检查过程中头动参数>2 mm 或 2° 或睡着。
1.2 方法
1.2.1 长时程视频脑电图监测
采用美国 Nicolet 公司 c64 及加拿大 Stellate 公司 Harmonie 数字化视频脑电监测系统，按国际 10–20 系统安放电极，监测时间至少 8 h，且至少包括一个完整睡眠周期，计算慢波睡眠期棘慢波放电指数（SWI）：SWI=非快速动眼期（Non-rapid eye-movement，NREM）睡眠期棘慢波发放的时间/全部 NREM 睡眠期的时间。
1.2.2 认知功能评估
本研究对 6～16 岁的患儿采用 C-WISC，对>16 岁的患者采用 WAIS-RC 进行认知评估，计算出总智商（FIQ）、言语智商（VIQ）和操作智商（PIQ）。根据韦氏的智商分级标准，将患儿分为两组：FIQ < 90 组 6 例，为正常以下智力，FIQ 70～89 分，平均（78.3±8.9）分；FIQ≥90 组 8 例，为正常及以上智力，FIQ 90～126 分，平均（116.6±12.9）分。
1.2.3 头颅核磁共振及静息态功能磁共振成像数据采集及处理
采用德国西门子 3.0T Magnetom Trio Tim 核磁共振扫描仪采集 T1、T2、Flair 的常规头颅核磁共振 （MRI）及 RS-fMRI 数据。去除前 10 个时间点，以获得稳定的磁共振信号，采用 SPM8 软件进行预处理，然后采用 REST 软件分析，ReHo 分析高斯平滑前的数据，ALFF 和 fALFF 分析平滑后的数据。
1.3 统计学方法
采用 SPSS21.0 统计软件。数据用均数±标准差表示，两组间比较采用独立样本 t 检验或 χ2 检验，相关性分析采用 Pearson 相关系数分析，以 P 值<0.05 为差异有统计学意义。预处理后数据应用 REST 软件分析，分别以 ReHo、ALFF、fALFF 三种方法进行全脑水平两独立样本t 检验，经 AlphaSim 校正（FWHM=8 mm，体素连接半径为 5 mm），P 值<0.05 为差异有统计学意义。统计参数图中黄红色谱表示正激活，蓝色谱表示负激活。
2 结果
2.1 两组患者一般资料及慢波睡眠期棘慢波放电指数比较
两组患者的年龄、性别、受教育程度（按受教育年限计算）、首发年龄、病程、总发作次数的比较差异均无统计学意义（P>0.05）。两组在 SWI 上的比较差异有统计学意义（P<0.05），FIQ < 90 组的 SWI 大于 FIQ≥90 组，见表 1。
表1
两组一般资料及 SWI 比较（
）
Table1.
Comparison of general clinical data and SWI between the two groups（
）
2.2 伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫患儿智商与临床各因素的相关性
两组 14 例患儿的 FIQ、VIQ、PIQ 分别与 SWI 呈负相关（P<0.05，图 1）；FIQ、PIQ 分别与总发作次数呈负相关（P<0.05，图 2），而 VIQ 与总发作次数无相关性（P>0.05）；FIQ、VIQ、PIQ 与年龄、受教育程度、首发年龄、病程之间均无相关性（P>0.05），见表 2。
图1
FIQ、VIQ、PIQ 分别与 SWI 的相关性（n=14）
Figure1.
Correlation between FIQ, VIQ, PIQ and SWI respectively (n=14)
图2
FIQ、PIQ 分别与总发作次数的相关性（n=14）
Figure2.
Correlation between FIQ, PIQ and total seizures respectively (n=14)
表2
智商与临床各因素的相关性（n=14）
Table2.
Correlation between IQ and clinical factors (n=14)
2.3 两组患儿静息态功能磁共振成像
2.3.1 局部一致性激活脑区比较
FIQ<90 组与 FIQ≥90 组比较，无明显 ReHo 增强的脑区；ReHo 减弱的脑区包括双侧楔前叶、后扣带回、左侧枕上回、右侧楔叶（表 3，图 3）。
图3
ReHo 图 体素数>78
a：双侧楔前叶；b：右侧楔叶；c：左侧枕上回
Figure3. ReHo map Voxel number>78a: bilateral precuneus; b: right cuneus; c: left superior occipital gyrus
表3
ReHo 激活减弱的脑区
Table3.
Brain regions of ReHo activation decreaseal
2.3.2 低频振幅激活脑区比较
FIQ<90 组与 FIQ≥90 组比较，ALFF 增强的脑区包括左侧额上回、额中回及额下回三角部；无明显 ALFF 减弱的脑区（表 4，图 4）。
图4
ALFF 图 体素数>78
a：左侧额上回、额中回；b：左侧额下回三角部
Figure4. ALFF map Voxel number>78a: left superior frontal gyrus、middle frontal gyrus; b: left triangular part of the inferior frontal gyrus
2.3.3 低频振幅分数激活脑区比较
FIQ<90 组与 FIQ≥90 组比较，fALFF 增强的脑区包括双侧额上回内侧，右侧中央前回、补充运动区、顶下小叶及颞中回，双侧岛叶及皮层下灰质结构如壳核、苍白球、尾状核；无明显 fALFF 减弱的脑区（表 4，图 5）。
图5
fALFF 图 体素数>76
a：双侧岛叶及皮层下灰质结构；b：右侧颞中回；c：双侧额上回内侧
Figure5. fALFF map Voxel number>76a: bilateral insular lobe and subcortical gray matter structures; b: right middle temporal gyrus; c: bilateral superior frontal gyrus medial
表4
激活增强的脑区
Table4.
Enhanced activation of brain regions
3 讨论
研究认为，BECT 患者普遍存在认知问题[6]，总智商虽然比正常者差，但通常在正常范围，且在多个特定的认知领域存在缺陷，如语言[9]、记忆力、执行力及注意力[10, 11]。导致 BECT 患者出现认知功能障碍的因素包括癫痫本身如起病年龄、病程、发作频率、持续时间，脑电图（EEG）痫样放电，抗癫痫药物的使用等。本研究发现，FIQ<90 组的 SWI 高于 FIQ≥90 组，差异具有统计学意义；患儿智商与 SWI 及总发作次数均具有相关性，提示 SWI 及总发作次数为 BECT 患儿认知功能受损的影响因素。慢波睡眠期频繁的临床下放电导致患儿认知功能受损，其机制可能为 BECT 患儿发病年龄较小，大脑处于结构和功能持续发育的阶段，神经元可塑性强，痫样放电可能干扰了神经元的可塑性，影响了神经元之间的信息传递，从而引起认知功能的受损。总发作次数即癫痫发作本身导致患者认知受损，其机制可能为癫痫的反复或长时间发作常伴发脑缺血缺氧、乳酸酸中毒、神经递质过度释放等，这些可导致神经元的损伤甚至坏死，从而使大脑的功能甚至结构受损，引起认知功能的损害。
本研究发现，FIQ<90 组与 FIQ≥90 组比较，主要存在 3 个部位的异常激活：① 包括语言相关脑区的左侧前额叶；② 皮层下灰质结构如壳核、苍白球、尾状核；③ 默认网络相关脑区包括双侧楔前叶、后扣带回、额上回内侧、右侧角回。这些局部功能脑区及默认网络相关脑区自发神经活动的异常，提示认知功能受损的 BECT 患儿大脑存在异常功能性改变。额叶前部有广泛的联络纤维，研究认为额叶与执行功能有关，既往也有 BECT 患者前额叶异常激活以及细微结构受损的报道[12, 13]，结合本研究，提示 BECT 前额叶的功能异常存在大脑细微结构改变的基础，前额叶的功能异常是患儿语言、执行等认知功能受损的神经基础。壳核属于新纹状体的一部分，与信息处理和执行功能有关，既往也有 BECT 患者皮质下灰质结构细微结构异常的报道[14]，我们发现皮层下结构的异常功能改变与这些部位细微结构改变的研究结果相一致，提示这些部位不仅存在细微结构的改变，同样存在功能的异常，皮层下灰质结构功能的异常与认知功能受损有关。脑网络是大脑进行认知活动的生理基础[15, 16]，既往已有多项研究表明 BECT 患者 DMN 存在异常[17, 18]。本研究同样发现 DMN 相关脑区的功能异常，表明患者 DMN 的功能异常与其认知功能受损相关。
本研究结果表明，慢波睡眠期频繁痫样放电及反复临床发作是 BECT 患者认知功能受损的危险因素，反复的临床发作及频繁的临床下放电可引起患者与认知相关的局部脑区及默认网络的功能异常，从而导致患者认知功能受损，这为我们理解 BECT 患者的认知障碍提供了新的思路，并提示在临床上控制癫痫发作及 EEG 异常放电对保护 BECT 患者的认知功能至关重要。
