引用本文： 欧阳日威, 朱含笑, 李云. 男性癫痫患者生殖功能影响因素的初步研究. 癫痫杂志, 2021, 7(1): 21-28. doi: 10.7507/2096-0247.20210003 复制
癫痫患者（Patient with epilepsy，PWE）的生殖健康问题较为突出，主要归因于癫痫及其治疗药物会对生殖功能产生难以预估的影响[1]。据流行病学调查显示，全球约有 7 000 万 PWE，癫痫的平均患病率约为 0.4%～0.82%，发展中国家更高，约 1%～1.29%[1,2]。我国 PWE 每年新发患者 40～50 万[3]。因此，关注 PWE 的生殖健康变得尤为重要。在临床上，生殖功能的评估，是基于精液和性激素的检测，以及性功能的调查[4]。
癫痫是一种由多样病因引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度异常放电导致反复性、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征的临床综合征。目前认为大脑癫痫样放电会干扰下丘脑垂体性腺轴（Hypothalamic pituitary gonad，HPG）神经传导及信息的反馈，导致生殖内分泌紊乱，进而导致患者的精液质量降低和性功能障碍[1,5]。临床研究关注较多的是抗癫痫药物（AEDs）的不良反应，除了对肝肾功能的损害外，还发现会对男性的性激素、精液和性功能产生影响[1,6]。另外，PWE 生殖功能的相关研究主要集中在女性患者中，导致很多育龄男性忽视相关问题。流行病学资料表明，癫痫发病率存在一定性别差异[7]。Jallon 等[7]报道发展中国家的男性癫痫患者（Male patient with epilepsy，MPWE）发病率是女性的 2 倍。已有研究者关注癫痫对男性精液、性激素和性功能的负面影响，但对影响生殖功能的相关因素的研究，目前报道较少，并且缺乏系统的研究。本研究拟系统调查育龄期 MPWE 的生殖功能情况及相关的影响因素，以期了解 MPWE 的生殖功能状况及相关危险因素。为临床有生育需求的 MPWE 提供生育指导，通过针对性的早期干预，改善患者的生殖功能，降低不育的风险，具有重要的临床价值和现实意义。
1 资料与方法
1.1 资料来源
选取 2019 年 2 月—2020 年 2 月在云南大理大学第一附属医院神经内科住院及门诊就诊的 MPWE 患者 112 例，年龄（32.09±8.23）岁；选择同期健康对照组 67 名，年龄（29.86±7.95）岁，两组间基线指标差异无统计学意义（P>0.05）。该研究通过大理大学第一附属医院医学伦理审批。所有研究对象均自愿参加本研究，熟知并能按要求完成所有试验内容，签署知情同意书。
1.2 纳入及排除标准
MPWE 纳入标准：① 18～44 岁男性；② 符合 2014 年国际抗癫痫联盟（ILAE）对癫痫的定义，癫痫分类按照 1981 年 ILAE 癫痫发作分类标准进行；③ 神经系统体格检查未见阳性体征；④ 心电图、胸部 X 线均未见异常。
排除标准：① 有严重的生殖器感染史，或有生殖器手术史，或有生殖器的畸形；② 有性功能障碍史，或近期服用过相关药物；③ 有精神疾病史，或近期服用过抗精神类药物；④ 有恶性肿瘤史，或有其他恶病质，或有其他严重的神经及泌尿系疾病；⑤ 有认知功能障碍，或有躯体的残疾。
1.3 试验分组
纳入与入组 MPWE 年龄相匹配，且近 1 年内体检健康的男性志愿者 67 名，作为对照组。根据男性生殖功能异常的诊断标准，本研究共确定 47 例 MPWE 存在生殖功能异常，为异常组，年龄（33.40±8.73）岁；65 例 MPWE 生殖功能正常，为正常组，年龄（31.33±8.19）岁。
1.4 方法
对所有研究对象分别进行基线资料和临床资料的收集，精液质量和性激素水平检测。有性生活经历者需要完成国际勃起功能指数量表简化版问卷（International index of erectile function scale，IIEF-5）和早泄诊断工具自测量表（Premature fejaculation diagnostic tool，PEDT）。PWE 还需要完成生活质量评定量表（Quality of life in epilepsy-1，QOLIE-31）。
1.4.1 精液检测
精液检测严格按照《人类精液检验与处理实验室手册（第五版）》标准执行。本研究的精液检测包括精浆和精子检测，主要选取精子总数、精子存活率、精子浓度和精子前向运动比例作为 MPWE 和健康男性生殖功能比较的指标。
1.4.2 性激素水平检测
性激素的血样采集为清晨空腹血样，时间统一为 8:00～9:00。检测的项目主要包括：催乳素（Prolactin，PRL）、促卵泡生成素（Follicle-stimulating hormone，FSH）、促黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）、雌二醇（Estradiol，E2）和睾酮。
1.4.3 性功能问卷评估
IIEF-5 有 5 个问题，每个问题有 6 个选项，其中 5 分最佳，0 分最差，得分≥22 分，无勃起功能障碍。PEDT 亦有 5 个问题，每个问题有 5 个选项，其中 0 分最佳，4 分最差，得分≤8 分无早泄存在。
1.4.4 QOLIE-31 评估
QOLIE-31 有 31 个问题，分为7个方面，包括情绪、精力、发作担忧、生活满意度、认知功能、药物影响和社会功能。各分项分值越高，生活质量越好；各项均以百分制计算，然后乘以各项的权重比，相加得到总分。
1.4.5 男性生殖功能异常诊断标准
① 存在性功能障碍：勃起功能障碍、早泄和逆行射精等；② 存在精浆异常：精液量<2 mL；精液液化时间>1 h；精液 pH 值>8.0 或<7.0；精子凝集或白细胞浓度>1×106/mL；或其他的精浆生化和生物学检查异常；③ 存在精子异常：包括少精子症、弱精子症、畸形精子症和无精子症；少精子症是指精子浓度<15×106/mL；畸形精子症是指正常形态的精子<15%；弱精子症是指 a+b 级精子<50% 或 a 级精子<25%；无精子症是指包括梗阻性或非梗阻性精液内无精子[8,9]。
以上诊断标准中满足任意一条即可诊断为男性生殖功能异常。
1.5 统计学方法
所有数据采用 SPSS 25.0 进行统计分析。计量资料符合正态分布的采用t检验。计量资料不符合正态分布的采用 Mann-Whitney 秩和检验。分类资料采用χ2检验。生物、社会等因素作为自变量因素，以 PWE 是否有生殖功能异常为因变量进行二元 Logistic 回归分析。计量资料以均数±标准差表示。以P 值<0.05 为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 健康对照组与癫痫组基线资料的比较
两组在平均年龄、民族、文化程度、职业（职业中按职业的要求是否需要长时间坐着，分为久坐和非久坐，其中久坐定义为每天久坐时间不少于 4 h，保持久坐的习惯 1 年以上[10]）、性生活情况、体重指数、吸烟、酗酒、高血压、糖尿病和高脂血症等方面无统计学差异（P>0.05）。PWE 已婚和已育的比例显著低于对照组（P<0.05），见表 1。
表1
两组基线资料的比较（n，
，%）
Table1.
Comparison of basic information between MPWE and healthy control（n，
，%）
2.2 健康对照组与癫痫组性激素水平、精液质量和性功能问卷评分的比较
性激素各项指标中，PWE 组的睾酮水平与健康对照组相比，明显降低（P<0.05）；PRL、E2、LH 和 FSH 水平无显著差异（P>0.05）。精液各项指标中，PWE 组的精子浓度和精子存活率与健康对照组相比，明显下降（P<0.05）；精子总数和精子前向运动比例无显著性差异（P>0.05）。性功能问卷评分结果发现，PWE 组 IIEF-5 得分与健康对照组相比，显著下降（P<0.05）；PEDT 得分无显著性差异（P>0.05），见表 2。
表2
两组性激素水平、精液质量和性功能问卷评分比较（
）
Table2.
Comparison of sex hormone levels，semen quality and sexual function questionnaire scores between MPWE and healthy control（
）
2.3 男性癫痫患者生殖功能异常组与正常组基线资料的比较
本研究 MPWE 有 47 例存在生殖功能异常，异常率为 42.0%；65 例正常，正常率为 58.0%。两组在生育状况等方面无统计学差异（P>0.05），见表 3。
表3
癫痫患者生殖功能异常组和正常组的基本情况（n，%）
Table3.
Basic situation of MPWE in abnormal and normal groups in reproductive function（n，%）
2.4 影响男性癫痫患者生殖功能的单因素分析
查阅相关资料及结合本研究的数据收集情况，对 MPWE 生殖功能异常组与正常组年龄、职业、民族、文化程度、性生活情况、婚姻状况、吸烟、酗酒、体重指数、癫痫发作类型、癫痫病程、癫痫发作频率、药物类别、高血压、高脂血症和糖尿病等因素进行单因素分析，发现年龄、体重指数、癫痫发作频率和药物类型在两组中存在统计学差异（P均<0.05）。职业、民族、文化程度、性生活情况、婚姻状况、吸烟、酗酒、癫痫发作类型、癫痫病程、高血压、高脂血症和糖尿病在两组中无统计学差异（P均>0.05），见表 4。
表4
男性癫痫患者生殖功能异常单因素分析（n，%）
Table4.
Single factor analysis of abnormal reproductive function in MPWE（n，%）
2.5 男性癫痫生殖功能异常组与正常组 QOLIE-31 各指标的比较
异常组中总分和精力显著低于正常组（P<0.05）。情绪、社会功能、认知功能、药物影响、发作担忧和生活满意度在两组中无统计学差异（P>0.05），见表 5。
表5
男性癫痫患者生殖功能异常组与正常组 QOLIE-31 指标比较（
）
Table5.
Comparison of QOLIE-31 indexes between abnormal and normal groups of reproductive function in MPWE（
）
2.6 男性癫痫患者生殖功能异常影响因素的多因素分析
根据单因素分析结果，将相关因素（总分、精力、年龄、癫痫发作频率、体重指数、药物类型和糖尿病）作为自变量，生殖功能是否异常作为因变量，进行二元 Logistic 回归分析。结果显示，精力、年龄和癫痫发作频率是影响 MPWE 生殖功能的独立危险因素。精力［B=−0.033，OR=0.967，95%CI（0.937，0.999）］，年龄［B=0.879，OR=2.408，95%CI（1.070，5.416）］，癫痫发作频率［B=1.788，OR=5.976，95%CI（2.031，17.589）］。除了精力的偏回归系数为负值外，其它变量的偏回归系数均为正值。提示 MPWE 生殖功能异常的发生风险与年龄和癫痫发作频率呈正相关，与精力得分呈负相关（表 6、7）。
表6
男性癫痫患者生殖功能的七个拟选影响因素及其分类资料
Table6.
Seven selected influencing factors and classification data of reproductive function in MPWE
表7
男性癫痫患者生殖功能异常影响因素的二元 Logistic 回归分析
Table7.
Binary logistic regression analysis on the influencing factors of abnormal reproductive function in MPWE
3 讨论
MPWE 出现生殖健康问题的风险较大。癫痫样放电会干扰到 HPG 轴的生殖内分泌。有研究发现，癫痫发作对 LH 脉冲昼夜节律的影响，该研究选择了 10 例 MPWE，发现患者的 LH 昼夜节律和次昼夜节律均被改变，在癫痫发作时主要表现为 LH 脉冲幅度的昼夜节律波动消失，癫痫发作后表现为 LH 脉冲时序的改变[5]。此外，AEDs 也会导致生殖内分泌的紊乱，如丙戊酸钠（Sodium valproate，VPA）可导致睾酮水平的升高，而卡马西平（Carbamazepine，CBZ）有降低睾酮水平的作用[6]。
本研究比较了 MPWE 和健康男性的资料，发现 MPWE 的婚育率比健康男性低。MPWE 已婚率为 57.1%，已育率为 45.5%，而健康男性已婚率为 73.1%，已育率为 67.2%。一项对 1 823 例中国 PWE 婚育率的调查研究发现，MPWE 的已婚率为 62.8%，已育率为 48.5%；MPWE 的已婚率明显低于 2010 年第六次全国人口普查的标准已婚率（78.4%） [11]。本研究结果显示 MPWE 的睾酮水平、精子浓度和精子存活率显著下降。在性功能方面，MPWE 存在明显的勃起功能障碍，这与目前的研究一致[4]。导致患者性功能障碍的原因，可能与患者存在性激素水平紊乱有关[4]。
该研究共调查了 112 例 MPWE，其中有 47 例存在生殖功能异常，出现生殖功能异常的比例为 42%。在临床上，MPWE 生殖功能异常以性功能障碍多见。据报道，MPWE 存在性功能障碍的比例为 38%～71%，并且癫痫与性功能障碍风险增加显著相关[12]。我们的回归分析结果提示，MPWE 生殖功能异常的发生风险与精力得分呈负相关；QOLIE-31 中精力评估因素主要包括是否有活力、是否疲倦等。因此，我们认为精力主要与患者的睡眠和劳动强度有关。据报道，倒夜班工作男性的睾酮水平仅有非倒夜班工作男性的一半[13]，出现不育的概率是非倒夜班男性的 3 倍以上[14,15]。相似的研究表明，睡眠紊乱会导致精子总数、正常精子形态比例和精子浓度的下降，也可导致睾丸体积减小[16]。另外，本研究显示，体重指数>24 kg/m2的 MPWE 中出现生殖功能异常的比例显著增加，但回归分析提示两者无明显相关性。现有研究表明肥胖会对生殖功能产生不利影响。如，在男性因素导致的不孕夫妻中，精液质量差的男性中肥胖发生率是精液正常男性的 3 倍，肥胖男性患少精子症的概率是正常体重指数男性的 3.5 倍[17]。但本研究样本量有限，尚需进行大样本量的深入研究。
本研究结果提示，MPWE 生殖功能异常的发生风险与年龄的增长呈正相关。有研究发现男性在 30 岁后生殖功能会逐渐下降。如，男性雄性激素水平在 30 岁后开始下降，游离睾酮水平每年降低 1.2%，蛋白结合睾酮每年降低 1.0%[18]。40 岁以后男性开始出现正常形态精子比例和精子密度下降[19]，且出现明显的精子形态学改变[20]。本研究表明癫痫发作频率与 MPWE 生殖功能异常的发生风险也呈正相关，癫痫发作不仅影响 HPG 轴神经传导及信息的反馈，更重要的是癫痫频繁发作会导致癫痫患者过度担忧，生活质量明显下降，进而影响激素水平、精液质量和性功能。同样也有研究表明，癫痫频繁发作对生育期女性患者的生殖系统产生不利影响[21]。癫痫频繁发作的妇女绝经期比预期的要早[22]。MPWE 中，类似的研究较少，但有研究发现睾酮水平低下的 MPWE，合理升高睾酮水平能降低癫痫发作频率[23]。上述研究表明，癫痫发作频繁可导致生殖障碍，而合理的调整激素水平可降低癫痫发作频率。
本研究发现服用新型 AEDs 在生殖功能正常的 MPWE 中所占比例明显升高，但两者无明显的相关性。新型 AEDs 主要有左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）、奥卡西平（Oxcarbazepine，OXC）和拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）等。据报道，新型 AEDs 能改善因传统 AEDs 引起的生殖问题。如，更换 OXC 后，因 CBZ 引起的生殖内分泌紊乱会逐渐恢复正常[24,25]。可能是由于 OXC 可以通过减少肝 P450 酶系统的诱导来恢复性激素结合球蛋白（Sex hormone-binding globulin，SHBG）和脱氢异雄酮硫酸盐（Dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）的正常代谢水平[24-26]。但高剂量使用 OXC 时，还是会诱导肝酶，甚至会影响类固醇的代谢[27,28]。传统 AEDs 主要分为肝酶诱导型和肝酶抑制型。VPA 可能通过影响 5-羟色胺、γ-氨基丁酸的代谢，从而导致睾酮和 DHEAS 水平的升高，继而负反馈于下丘脑，引起 LH 和 FSH 水平的降低[28]。还有研究表明，VPA 可直接对生精小管产生毒性作用，可直接破坏生精小管的上皮组织[29]；还能直接造成精子 DNA 的损伤，并改变其基因转导信号[30]。CBZ 是肝酶诱导型 AEDs 的代表。目前的研究表明，CBZ 可能通过诱导芳香酶和肝细胞色素 P450 酶，增加生物活性睾丸激素的分解，使 SHBG 合成增多，或增加睾酮向 E2 的转化，使血清 E2 增多，对 HPG 产生负反馈调节，进而干扰性激素水平[24,31]。为了更好地控制癫痫，部分 MPWE 存在传统 AEDs 和新型 AEDs 联合用药的情况。动物实验发现，使用 LEV+VPA 方案治疗 90 天的雌性癫痫大鼠，其卵泡数目较正常大鼠明显减少[32]。一项关于 VPA 和 OXC 对大鼠子宫和卵巢细胞的影响，发现 VPA+OXC 治疗方案对于大鼠子宫性腺上皮细胞的损伤最大[33]。
综上，本研究结果对于有生育需求的 MPWE 具有一定的指导意义，为深入探讨 MPWE 生殖功能障碍相关机制提供了一定的前期基础。本研究结果提示 AEDs 与 MPWE 生殖功能异常无明显相关性。建议开展多中心、大样本研究 MPWE 的 AEDs 血药浓度与生殖功能指标的相关性，为有生育需求的 MPWE 提供更多的临床依据。
癫痫患者（Patient with epilepsy，PWE）的生殖健康问题较为突出，主要归因于癫痫及其治疗药物会对生殖功能产生难以预估的影响[1]。据流行病学调查显示，全球约有 7 000 万 PWE，癫痫的平均患病率约为 0.4%～0.82%，发展中国家更高，约 1%～1.29%[1,2]。我国 PWE 每年新发患者 40～50 万[3]。因此，关注 PWE 的生殖健康变得尤为重要。在临床上，生殖功能的评估，是基于精液和性激素的检测，以及性功能的调查[4]。
癫痫是一种由多样病因引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度异常放电导致反复性、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征的临床综合征。目前认为大脑癫痫样放电会干扰下丘脑垂体性腺轴（Hypothalamic pituitary gonad，HPG）神经传导及信息的反馈，导致生殖内分泌紊乱，进而导致患者的精液质量降低和性功能障碍[1,5]。临床研究关注较多的是抗癫痫药物（AEDs）的不良反应，除了对肝肾功能的损害外，还发现会对男性的性激素、精液和性功能产生影响[1,6]。另外，PWE 生殖功能的相关研究主要集中在女性患者中，导致很多育龄男性忽视相关问题。流行病学资料表明，癫痫发病率存在一定性别差异[7]。Jallon 等[7]报道发展中国家的男性癫痫患者（Male patient with epilepsy，MPWE）发病率是女性的 2 倍。已有研究者关注癫痫对男性精液、性激素和性功能的负面影响，但对影响生殖功能的相关因素的研究，目前报道较少，并且缺乏系统的研究。本研究拟系统调查育龄期 MPWE 的生殖功能情况及相关的影响因素，以期了解 MPWE 的生殖功能状况及相关危险因素。为临床有生育需求的 MPWE 提供生育指导，通过针对性的早期干预，改善患者的生殖功能，降低不育的风险，具有重要的临床价值和现实意义。
1 资料与方法
1.1 资料来源
选取 2019 年 2 月—2020 年 2 月在云南大理大学第一附属医院神经内科住院及门诊就诊的 MPWE 患者 112 例，年龄（32.09±8.23）岁；选择同期健康对照组 67 名，年龄（29.86±7.95）岁，两组间基线指标差异无统计学意义（P>0.05）。该研究通过大理大学第一附属医院医学伦理审批。所有研究对象均自愿参加本研究，熟知并能按要求完成所有试验内容，签署知情同意书。
1.2 纳入及排除标准
MPWE 纳入标准：① 18～44 岁男性；② 符合 2014 年国际抗癫痫联盟（ILAE）对癫痫的定义，癫痫分类按照 1981 年 ILAE 癫痫发作分类标准进行；③ 神经系统体格检查未见阳性体征；④ 心电图、胸部 X 线均未见异常。
排除标准：① 有严重的生殖器感染史，或有生殖器手术史，或有生殖器的畸形；② 有性功能障碍史，或近期服用过相关药物；③ 有精神疾病史，或近期服用过抗精神类药物；④ 有恶性肿瘤史，或有其他恶病质，或有其他严重的神经及泌尿系疾病；⑤ 有认知功能障碍，或有躯体的残疾。
1.3 试验分组
纳入与入组 MPWE 年龄相匹配，且近 1 年内体检健康的男性志愿者 67 名，作为对照组。根据男性生殖功能异常的诊断标准，本研究共确定 47 例 MPWE 存在生殖功能异常，为异常组，年龄（33.40±8.73）岁；65 例 MPWE 生殖功能正常，为正常组，年龄（31.33±8.19）岁。
1.4 方法
对所有研究对象分别进行基线资料和临床资料的收集，精液质量和性激素水平检测。有性生活经历者需要完成国际勃起功能指数量表简化版问卷（International index of erectile function scale，IIEF-5）和早泄诊断工具自测量表（Premature fejaculation diagnostic tool，PEDT）。PWE 还需要完成生活质量评定量表（Quality of life in epilepsy-1，QOLIE-31）。
1.4.1 精液检测
精液检测严格按照《人类精液检验与处理实验室手册（第五版）》标准执行。本研究的精液检测包括精浆和精子检测，主要选取精子总数、精子存活率、精子浓度和精子前向运动比例作为 MPWE 和健康男性生殖功能比较的指标。
1.4.2 性激素水平检测
性激素的血样采集为清晨空腹血样，时间统一为 8:00～9:00。检测的项目主要包括：催乳素（Prolactin，PRL）、促卵泡生成素（Follicle-stimulating hormone，FSH）、促黄体生成素（Luteinizing hormone，LH）、雌二醇（Estradiol，E2）和睾酮。
1.4.3 性功能问卷评估
IIEF-5 有 5 个问题，每个问题有 6 个选项，其中 5 分最佳，0 分最差，得分≥22 分，无勃起功能障碍。PEDT 亦有 5 个问题，每个问题有 5 个选项，其中 0 分最佳，4 分最差，得分≤8 分无早泄存在。
1.4.4 QOLIE-31 评估
QOLIE-31 有 31 个问题，分为7个方面，包括情绪、精力、发作担忧、生活满意度、认知功能、药物影响和社会功能。各分项分值越高，生活质量越好；各项均以百分制计算，然后乘以各项的权重比，相加得到总分。
1.4.5 男性生殖功能异常诊断标准
① 存在性功能障碍：勃起功能障碍、早泄和逆行射精等；② 存在精浆异常：精液量<2 mL；精液液化时间>1 h；精液 pH 值>8.0 或<7.0；精子凝集或白细胞浓度>1×106/mL；或其他的精浆生化和生物学检查异常；③ 存在精子异常：包括少精子症、弱精子症、畸形精子症和无精子症；少精子症是指精子浓度<15×106/mL；畸形精子症是指正常形态的精子<15%；弱精子症是指 a+b 级精子<50% 或 a 级精子<25%；无精子症是指包括梗阻性或非梗阻性精液内无精子[8,9]。
以上诊断标准中满足任意一条即可诊断为男性生殖功能异常。
1.5 统计学方法
所有数据采用 SPSS 25.0 进行统计分析。计量资料符合正态分布的采用t检验。计量资料不符合正态分布的采用 Mann-Whitney 秩和检验。分类资料采用χ2检验。生物、社会等因素作为自变量因素，以 PWE 是否有生殖功能异常为因变量进行二元 Logistic 回归分析。计量资料以均数±标准差表示。以P 值<0.05 为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 健康对照组与癫痫组基线资料的比较
两组在平均年龄、民族、文化程度、职业（职业中按职业的要求是否需要长时间坐着，分为久坐和非久坐，其中久坐定义为每天久坐时间不少于 4 h，保持久坐的习惯 1 年以上[10]）、性生活情况、体重指数、吸烟、酗酒、高血压、糖尿病和高脂血症等方面无统计学差异（P>0.05）。PWE 已婚和已育的比例显著低于对照组（P<0.05），见表 1。
表1
两组基线资料的比较（n，，%）
Table1.
Comparison of basic information between MPWE and healthy control（n，，%）
2.2 健康对照组与癫痫组性激素水平、精液质量和性功能问卷评分的比较
性激素各项指标中，PWE 组的睾酮水平与健康对照组相比，明显降低（P<0.05）；PRL、E2、LH 和 FSH 水平无显著差异（P>0.05）。精液各项指标中，PWE 组的精子浓度和精子存活率与健康对照组相比，明显下降（P<0.05）；精子总数和精子前向运动比例无显著性差异（P>0.05）。性功能问卷评分结果发现，PWE 组 IIEF-5 得分与健康对照组相比，显著下降（P<0.05）；PEDT 得分无显著性差异（P>0.05），见表 2。
表2
两组性激素水平、精液质量和性功能问卷评分比较（）
Table2.
Comparison of sex hormone levels，semen quality and sexual function questionnaire scores between MPWE and healthy control（）
2.3 男性癫痫患者生殖功能异常组与正常组基线资料的比较
本研究 MPWE 有 47 例存在生殖功能异常，异常率为 42.0%；65 例正常，正常率为 58.0%。两组在生育状况等方面无统计学差异（P>0.05），见表 3。
表3
癫痫患者生殖功能异常组和正常组的基本情况（n，%）
Table3.
Basic situation of MPWE in abnormal and normal groups in reproductive function（n，%）
2.4 影响男性癫痫患者生殖功能的单因素分析
查阅相关资料及结合本研究的数据收集情况，对 MPWE 生殖功能异常组与正常组年龄、职业、民族、文化程度、性生活情况、婚姻状况、吸烟、酗酒、体重指数、癫痫发作类型、癫痫病程、癫痫发作频率、药物类别、高血压、高脂血症和糖尿病等因素进行单因素分析，发现年龄、体重指数、癫痫发作频率和药物类型在两组中存在统计学差异（P均<0.05）。职业、民族、文化程度、性生活情况、婚姻状况、吸烟、酗酒、癫痫发作类型、癫痫病程、高血压、高脂血症和糖尿病在两组中无统计学差异（P均>0.05），见表 4。
表4
男性癫痫患者生殖功能异常单因素分析（n，%）
Table4.
Single factor analysis of abnormal reproductive function in MPWE（n，%）
2.5 男性癫痫生殖功能异常组与正常组 QOLIE-31 各指标的比较
异常组中总分和精力显著低于正常组（P<0.05）。情绪、社会功能、认知功能、药物影响、发作担忧和生活满意度在两组中无统计学差异（P>0.05），见表 5。
表5
男性癫痫患者生殖功能异常组与正常组 QOLIE-31 指标比较（）
Table5.
Comparison of QOLIE-31 indexes between abnormal and normal groups of reproductive function in MPWE（）
2.6 男性癫痫患者生殖功能异常影响因素的多因素分析
根据单因素分析结果，将相关因素（总分、精力、年龄、癫痫发作频率、体重指数、药物类型和糖尿病）作为自变量，生殖功能是否异常作为因变量，进行二元 Logistic 回归分析。结果显示，精力、年龄和癫痫发作频率是影响 MPWE 生殖功能的独立危险因素。精力［B=−0.033，OR=0.967，95%CI（0.937，0.999）］，年龄［B=0.879，OR=2.408，95%CI（1.070，5.416）］，癫痫发作频率［B=1.788，OR=5.976，95%CI（2.031，17.589）］。除了精力的偏回归系数为负值外，其它变量的偏回归系数均为正值。提示 MPWE 生殖功能异常的发生风险与年龄和癫痫发作频率呈正相关，与精力得分呈负相关（表 6、7）。
表6
男性癫痫患者生殖功能的七个拟选影响因素及其分类资料
Table6.
Seven selected influencing factors and classification data of reproductive function in MPWE
表7
男性癫痫患者生殖功能异常影响因素的二元 Logistic 回归分析
Table7.
Binary logistic regression analysis on the influencing factors of abnormal reproductive function in MPWE
3 讨论
MPWE 出现生殖健康问题的风险较大。癫痫样放电会干扰到 HPG 轴的生殖内分泌。有研究发现，癫痫发作对 LH 脉冲昼夜节律的影响，该研究选择了 10 例 MPWE，发现患者的 LH 昼夜节律和次昼夜节律均被改变，在癫痫发作时主要表现为 LH 脉冲幅度的昼夜节律波动消失，癫痫发作后表现为 LH 脉冲时序的改变[5]。此外，AEDs 也会导致生殖内分泌的紊乱，如丙戊酸钠（Sodium valproate，VPA）可导致睾酮水平的升高，而卡马西平（Carbamazepine，CBZ）有降低睾酮水平的作用[6]。
本研究比较了 MPWE 和健康男性的资料，发现 MPWE 的婚育率比健康男性低。MPWE 已婚率为 57.1%，已育率为 45.5%，而健康男性已婚率为 73.1%，已育率为 67.2%。一项对 1 823 例中国 PWE 婚育率的调查研究发现，MPWE 的已婚率为 62.8%，已育率为 48.5%；MPWE 的已婚率明显低于 2010 年第六次全国人口普查的标准已婚率（78.4%） [11]。本研究结果显示 MPWE 的睾酮水平、精子浓度和精子存活率显著下降。在性功能方面，MPWE 存在明显的勃起功能障碍，这与目前的研究一致[4]。导致患者性功能障碍的原因，可能与患者存在性激素水平紊乱有关[4]。
该研究共调查了 112 例 MPWE，其中有 47 例存在生殖功能异常，出现生殖功能异常的比例为 42%。在临床上，MPWE 生殖功能异常以性功能障碍多见。据报道，MPWE 存在性功能障碍的比例为 38%～71%，并且癫痫与性功能障碍风险增加显著相关[12]。我们的回归分析结果提示，MPWE 生殖功能异常的发生风险与精力得分呈负相关；QOLIE-31 中精力评估因素主要包括是否有活力、是否疲倦等。因此，我们认为精力主要与患者的睡眠和劳动强度有关。据报道，倒夜班工作男性的睾酮水平仅有非倒夜班工作男性的一半[13]，出现不育的概率是非倒夜班男性的 3 倍以上[14,15]。相似的研究表明，睡眠紊乱会导致精子总数、正常精子形态比例和精子浓度的下降，也可导致睾丸体积减小[16]。另外，本研究显示，体重指数>24 kg/m2的 MPWE 中出现生殖功能异常的比例显著增加，但回归分析提示两者无明显相关性。现有研究表明肥胖会对生殖功能产生不利影响。如，在男性因素导致的不孕夫妻中，精液质量差的男性中肥胖发生率是精液正常男性的 3 倍，肥胖男性患少精子症的概率是正常体重指数男性的 3.5 倍[17]。但本研究样本量有限，尚需进行大样本量的深入研究。
本研究结果提示，MPWE 生殖功能异常的发生风险与年龄的增长呈正相关。有研究发现男性在 30 岁后生殖功能会逐渐下降。如，男性雄性激素水平在 30 岁后开始下降，游离睾酮水平每年降低 1.2%，蛋白结合睾酮每年降低 1.0%[18]。40 岁以后男性开始出现正常形态精子比例和精子密度下降[19]，且出现明显的精子形态学改变[20]。本研究表明癫痫发作频率与 MPWE 生殖功能异常的发生风险也呈正相关，癫痫发作不仅影响 HPG 轴神经传导及信息的反馈，更重要的是癫痫频繁发作会导致癫痫患者过度担忧，生活质量明显下降，进而影响激素水平、精液质量和性功能。同样也有研究表明，癫痫频繁发作对生育期女性患者的生殖系统产生不利影响[21]。癫痫频繁发作的妇女绝经期比预期的要早[22]。MPWE 中，类似的研究较少，但有研究发现睾酮水平低下的 MPWE，合理升高睾酮水平能降低癫痫发作频率[23]。上述研究表明，癫痫发作频繁可导致生殖障碍，而合理的调整激素水平可降低癫痫发作频率。
本研究发现服用新型 AEDs 在生殖功能正常的 MPWE 中所占比例明显升高，但两者无明显的相关性。新型 AEDs 主要有左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）、奥卡西平（Oxcarbazepine，OXC）和拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）等。据报道，新型 AEDs 能改善因传统 AEDs 引起的生殖问题。如，更换 OXC 后，因 CBZ 引起的生殖内分泌紊乱会逐渐恢复正常[24,25]。可能是由于 OXC 可以通过减少肝 P450 酶系统的诱导来恢复性激素结合球蛋白（Sex hormone-binding globulin，SHBG）和脱氢异雄酮硫酸盐（Dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS）的正常代谢水平[24-26]。但高剂量使用 OXC 时，还是会诱导肝酶，甚至会影响类固醇的代谢[27,28]。传统 AEDs 主要分为肝酶诱导型和肝酶抑制型。VPA 可能通过影响 5-羟色胺、γ-氨基丁酸的代谢，从而导致睾酮和 DHEAS 水平的升高，继而负反馈于下丘脑，引起 LH 和 FSH 水平的降低[28]。还有研究表明，VPA 可直接对生精小管产生毒性作用，可直接破坏生精小管的上皮组织[29]；还能直接造成精子 DNA 的损伤，并改变其基因转导信号[30]。CBZ 是肝酶诱导型 AEDs 的代表。目前的研究表明，CBZ 可能通过诱导芳香酶和肝细胞色素 P450 酶，增加生物活性睾丸激素的分解，使 SHBG 合成增多，或增加睾酮向 E2 的转化，使血清 E2 增多，对 HPG 产生负反馈调节，进而干扰性激素水平[24,31]。为了更好地控制癫痫，部分 MPWE 存在传统 AEDs 和新型 AEDs 联合用药的情况。动物实验发现，使用 LEV+VPA 方案治疗 90 天的雌性癫痫大鼠，其卵泡数目较正常大鼠明显减少[32]。一项关于 VPA 和 OXC 对大鼠子宫和卵巢细胞的影响，发现 VPA+OXC 治疗方案对于大鼠子宫性腺上皮细胞的损伤最大[33]。
综上，本研究结果对于有生育需求的 MPWE 具有一定的指导意义，为深入探讨 MPWE 生殖功能障碍相关机制提供了一定的前期基础。本研究结果提示 AEDs 与 MPWE 生殖功能异常无明显相关性。建议开展多中心、大样本研究 MPWE 的 AEDs 血药浓度与生殖功能指标的相关性，为有生育需求的 MPWE 提供更多的临床依据。
