引用本文: 李林, 崔若棣, 杨光勇, 马常友, 赵建设. 高分辨核磁共振成像在预测儿童局灶性皮质发育不良手术效果中的价值. 癫痫杂志, 2021, 7(1): 29-33. doi: 10.7507/2096-0247.20210004 复制
局灶性皮质发育不良(Focal cortical dysplasia,FCD)为脑皮质发育畸形的一个亚型,为儿童药物难治性癫痫常见病因之一,该病药物治疗效果较差,手术切除致痫灶是控制癫痫发作最有效的手段[1]。由于该病手术预后受诸多因素的影响,部分患儿即便是在致痫灶完全切除的情况下,术后癫痫控制也非常不理想,直至今日,手术切除方式及范围的选择也尚未达成一致性标准[2],给临床术前评估及手术方案的制定都带来了较大麻烦。根据国际最新分类标准[3],FCD 分为 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 型三个类型,各类型的核磁共振成像(MRI)征象类似,有较多重叠之处,但又有诸多不同点,有的仅仅是 MRI 征象轻重及多少的差别[4]。本研究旨在利用 MRI 高分辨成像来预测 FCD 术后癫痫控制情况,既往类似报道较少见,我们将所有病理学类型的 FCD 全部按照所具备的 MRI 征象进行分组,然后对照各组 FCD 的术后癫痫控制满意度,本研究的实施,可以帮助临床在术前从影像学的角度来衡量术后效果,从而进一步指导临床准确制定手术方案及提高手术疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析 2013 年 7 月—2018 年 7 月山东大学齐鲁儿童医院收治的 143 例单发 FCD 患儿的头部 MRI 及相关临床资料,其中男 78 例,女 65 例;年龄 5 月龄~12.5 岁,中位年龄 5.2 岁,所有患儿既往无癫痫治疗史,术前不同程度发作。患儿术后随访时间为 1.8~3.5 年,平均(2.5±0.8)年,随访形式为门诊复查或电话随访。本研究经山东大学齐鲁儿童医院医学伦理委员会批准,且获得监护人知情同意。
1.2 设备
采用 3.0T Ingenia 超导型磁共振扫描仪(Philips),对于不能配合及配合较差的患儿,检查前给予 5% 水合氯醛口服或灌肠,帮助其进入深睡眠状态。高分辨序列扫描参数:3D-T2 FLAIR 序列,TE 55.5 ms,TR 73.2 ms,TI 260 ms,翻转角 10°,NSA 2,FOV 260 mm×260 mm,矩阵 290×290,层厚 1 mm;3D-T1W,TR 7.5 ms,TE 2.2 ms,TI 260 ms,翻转角 10°,NSA 2,FOV 260 mm×260 mm,矩阵 290×290,层厚 1 mm。
1.3 手术致痫灶全部切除的标准
术前根据多学科讨论的结果初步确定切除范围,术中行全程动态脑电监测,进一步勾画出致痫灶范围,切除后直至癫痫样脑电波的消失为止,为最终致痫灶切除范围的原则。术后根据影像学及多种影像学融合技术结果来确定病灶切除的程度,若与术前计划吻合,则认为致痫灶为完全切除。
1.4 术后评估
按照国际抗癫痫联盟(ILAE)Engel 分级[3]进行追踪、评估,根据术后癫痫发作情况分为 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 四个等级:① Ⅰ 级:癫痫发作彻底消失,无任何发作,术后用或不用药物治疗(术后半年以内的短期发作不计);② Ⅱ 级:癫痫发作几乎消失或者较少发作(每年发作≤2 次);③ Ⅲ 级:发作频率降低(降低至少 90% 以上);④ Ⅳ级:发作无明显减少或进一步加重。Ⅰ 级为预后良好,Ⅱ~Ⅳ 级为预后不良。
1.5 图像分析及数据处理
由 3 名具有 5 年以上工作经验医学影像科副主任医师以盲法对图像进行观察,有分歧者经协商达成一致,对其主要 MRI 征象进行观察、分析。
1.6 统计学方法
全部数据均在 SPSS 20.0 软件上完成。计数资料以频数和百分率表示,计量资料以均数±标准差表示。等级资料的比较采用 Wilcoxon 秩和检验。采用行列 χ2 及两两比较 Bonferroni 校正 χ2 检验来分析不同 MRI 征象组术后 Engel 分级比较情况,所有结果均以 P 值<0.05 为差异具有统计学意义,组间比较结果以 P 值<0.0056(0.05×1/9)为差异具有统计学意义。
2 结果
143 例 FCD 患儿行致痫灶全部切除术。术后 63 例患儿无明显癫痫样发作,抗癫痫药物用量同术前,80 例患儿术后出现不同程度发作,药物量较前增加。
2.1 高分辨的核磁共振成像的分组
术前高分辨 MRI 所检出全部征象如下:① 轻度局灶性灰白质分界模糊;② 明显局灶性灰白质分界模糊;③ 皮质结构增厚;④ 皮质结构变薄;⑤ Transmantle 征(白质内向脑室方向延伸锥形异常信号);⑥ 灰质内信号异常;⑦ 白质内信号异常;⑧ 节段性或脑叶萎缩/发育不全与局部白质体积缩小;⑨ 异常脑沟和脑回形态,图 1、2。按照上述征象对 143 例患儿进行分组:A 组 8 例,征象包括①;B 组 20 例,征象包括②、③;C 组 18 例,征象为①、④;D 组 14 例,征象②、③、⑦;E 组 25 例,征象为②、③、⑥、⑦;F 组 18 例,征象②、③、⑤;G 组 23 例,征象②、③、⑨;H 组 7 例,征⑧;I 组 10 例,征象为⑨,详见表 1。各组间性别、手术年龄、病程及发作方式差异无统计学意义(P 值>0.05),具有可比性。

a. 3D-T1WI,左侧额叶局灶性灰白质分界模糊,皮层增厚(箭头所示);b. T2WI,皮质增厚及皮质内信号增高(箭头所示);c. 3D-T2WIFLAIR,灰白质内异常信号及皮层增厚(箭头所示)
Figure1. Child 1 head MRI, male, 1 year 8 months old,recurrent seizures, postoperative pathological lesions in a large number of balloon sample cells,and to see more alien neurons,for FCD Ⅱ type ba. 3D-T1WI,the focal gray matter boundary of the left frontal lobe is blurred,and the cortex is thickened (arrow);b. T2WI,cortical thickening and intracortical signal enhancement (arrow);c. 3D-T2WIFLAIR,abnormal signals in grey matter and cortical thickening (arrow)


a. 3D-T1WI,左侧额叶局部灰白质分界模糊,皮层增厚(箭头所示);b. T2WI,可见宽大脑回及异常形态脑沟(箭头所示);c. 3D-T2WIFLAIR,皮层下高信号灶(箭头所示)
Figure2. Case 2 head MRI, male, 3 years old,seizure,pathological abnormity neurons,did not see the balloon sample cell,finally confirmed for FCD Ⅰ type ba. 3D-T1WI,the local gray matter boundary of the left frontal lobe is blurred,and the cortex is thickened (arrow). b. is T2WI,with wide gyri and abnormal sulci (arrow). c. is 3D-T2WIFLAIR,subcortical hyperintensity lesion (arrow)
2.2 术后评估
各组术后 Engel 分级差异具有统计学意义(χ2 =30.291,P =0.000)。A、B 组间比较:χ2 =9.115,P =0.003;B、C 组间比较:χ2 =8.474,P =0.004;B、E 组间比较:χ2 =9.823,P =0.002;E、F 组间比较:χ2 =8.226,P =0.004;F、G 组间比较:χ2 =8.643,P =0.003;B、G 组间比较:χ2 =10.243,P =0.001;G、I 组间比较:χ2 =8.294,P =0.004。其余各组两两比较,差异无统计学意义(P 值>0.0056)。
3 讨论
文献报道,高分辨 MRI 能够大大提高 FCD 病灶的检出率[5],同时在术前评估与定位中也起着至关重要的作用[6]。我们利用 FCD 高分辨 MRI 征象来预测患儿术后癫痫控制情况,发现 143 例患儿中,共检出了 9 种 MRI 征象,常见征象为局灶性灰白质分界模糊、皮质结构异常、Transmantle 征及灰白质内异常信号灶,这与既往文献报道是一致的[7]。我们发现,不同 MRI 征象的 FCD 术后癫痫控制满意度是不同的,差异具有统计学意义(P<0.05)。
按照 2011 年 ILAE 最新病理学分类[3],不同类型 FCD 病理征象亦略有轻重不同,而我们发现轻度局灶性灰白质分界模糊检出 26 例,明显灰白质分界模糊 MRI 共检出 100 例,在致痫灶全部切除后,此两种征象的 FCD 术后癫痫发作情况也是完全不一样的。20 例以明显局灶性灰白质分界模糊和皮质结构增厚为 MRI 表现的 FCD 患儿术后效果明显优于 26 例以轻度灰白质分界模糊与皮质变薄者,原因可能为前者 MRI 征象较明显,术前定位与评估相对较容易,更能较为完整的切除致痫灶,而后者 MRI 征象不明显,术前定位困难,术中可能会遗漏致痫灶从而导致手术失败[8],这与相关文献[9]报道部分 MRI 征象轻微的 FCD 患儿术后结果却不理想是一致的,可能原因在于后者术前很难精准评估致痫灶范围,而我们也认为后者皮质变薄这一 MRI 征象可能也是手术失败的因素之一,既往文献报道均为皮质增厚[10],均未见关于 FCD 皮质变薄的报道,产生不一致的原因可能在于对 FCD 形成机制认识的不足有关:皮质结构的改变的程度取决于神经元由内向外移行停滞的时间、数量及位置[11],皮质变薄可能导致的直接后果为使术前评估更难精确化。
我们发现本组中所包含 MRI 征象较多的 FCD 患儿术后效果要明显差于 MRI 征象较少者,以灰白质分界模糊和皮质结构异常为征象的 FCD 患儿术后癫痫控制效果较病灶内还包括灰白质内异常信号灶者理想,分析原因可能在于灰白质内信号异常是由于神经元移行过程中异常停滞造成的,若这种神经元的移行异常的数量较大或者范围较广泛的话,就会使得致痫灶的范围更为广泛[12],同时也有产生潜在致痫灶的可能[13],这就会给术前对致痫范围的评估带了很大麻烦,不仅实际致痫灶很难完全切除,且术后半年内患儿术区会反复出现癫痫样异常放电,这些结果均提示术前病灶边界评估的失败[14],因此,我们认为 FCD 所包括 MRI 征象越多,手术成功的几率会越低。Transmantle 征为 FCD 的一种特异性 MRI 征象,有文献报道此征象只见于 FCDⅡ 型中[15],我们发现本组中此征象有 18 例,只在 Ⅱb 型患儿中检出,与既往报道基本一致,此征象的形成是由于病理学中气球样细胞所致。本研究显示具备此征象的 FCD 患儿手术预后要明显好于合并其它 MRI 征象的患儿,Engel Ⅰ 级所占比例约为 72.2%,分析原因可能与此类型 FCD 致痫性较低有关系,有文献报道,Transmantle 征区域致痫性较低[16],部分患儿甚至无致痫性,因此,患儿行周围异常放电皮层切除,而保留 Transmantle 征区域的患儿,术后仍会取得不错的效果[17],这与我们的研究结果一致。本组中具有 Transmantle 征的患儿致痫灶全部切除后,仍有 27.8% 的患儿术后有不同程度的癫痫发作,分析原因可能与潜在致痫因素有关,然而该组预后较好的比例已远高于其它征象的患儿组了。
异常脑沟和脑回形态是 FCD 一种比较隐匿的特征,在本组中共检出 33 例,均见于Ⅱ型 FCD 中,这与相关文献报道一致[18]。单纯以此征象为主要 MRI 表现的患儿术后效果要优于合并其它征象的患儿,分析原因可能是因为异常脑沟与脑回形态都比较局限,因此术前定位与评估较容易,切除也比较彻底,术后就会取得较为理想的结果,但若合并灰白质分界不清、皮质结构异常等征象,就会使得致痫灶的术前评估不够精确,从而导致手术的失败,这与既往的报道也是一致的[19]。
综上,本研究从 MRI 征象的角度研究了其与手术预后的相关性,使临床医生在术前就能对预后有一个大体的预测,对临床术前评估及制定手术方案具有重要意义。本研究具有一定的局限性,首先是实验缺乏多中心对照研究,对影响手术的其它因素不能进行全面论证;其次是各组样本量极少,研究有可能出现偏差,这将是我们今后开展大样本量数据研究工作的重点。
局灶性皮质发育不良(Focal cortical dysplasia,FCD)为脑皮质发育畸形的一个亚型,为儿童药物难治性癫痫常见病因之一,该病药物治疗效果较差,手术切除致痫灶是控制癫痫发作最有效的手段[1]。由于该病手术预后受诸多因素的影响,部分患儿即便是在致痫灶完全切除的情况下,术后癫痫控制也非常不理想,直至今日,手术切除方式及范围的选择也尚未达成一致性标准[2],给临床术前评估及手术方案的制定都带来了较大麻烦。根据国际最新分类标准[3],FCD 分为 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 型三个类型,各类型的核磁共振成像(MRI)征象类似,有较多重叠之处,但又有诸多不同点,有的仅仅是 MRI 征象轻重及多少的差别[4]。本研究旨在利用 MRI 高分辨成像来预测 FCD 术后癫痫控制情况,既往类似报道较少见,我们将所有病理学类型的 FCD 全部按照所具备的 MRI 征象进行分组,然后对照各组 FCD 的术后癫痫控制满意度,本研究的实施,可以帮助临床在术前从影像学的角度来衡量术后效果,从而进一步指导临床准确制定手术方案及提高手术疗效。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析 2013 年 7 月—2018 年 7 月山东大学齐鲁儿童医院收治的 143 例单发 FCD 患儿的头部 MRI 及相关临床资料,其中男 78 例,女 65 例;年龄 5 月龄~12.5 岁,中位年龄 5.2 岁,所有患儿既往无癫痫治疗史,术前不同程度发作。患儿术后随访时间为 1.8~3.5 年,平均(2.5±0.8)年,随访形式为门诊复查或电话随访。本研究经山东大学齐鲁儿童医院医学伦理委员会批准,且获得监护人知情同意。
1.2 设备
采用 3.0T Ingenia 超导型磁共振扫描仪(Philips),对于不能配合及配合较差的患儿,检查前给予 5% 水合氯醛口服或灌肠,帮助其进入深睡眠状态。高分辨序列扫描参数:3D-T2 FLAIR 序列,TE 55.5 ms,TR 73.2 ms,TI 260 ms,翻转角 10°,NSA 2,FOV 260 mm×260 mm,矩阵 290×290,层厚 1 mm;3D-T1W,TR 7.5 ms,TE 2.2 ms,TI 260 ms,翻转角 10°,NSA 2,FOV 260 mm×260 mm,矩阵 290×290,层厚 1 mm。
1.3 手术致痫灶全部切除的标准
术前根据多学科讨论的结果初步确定切除范围,术中行全程动态脑电监测,进一步勾画出致痫灶范围,切除后直至癫痫样脑电波的消失为止,为最终致痫灶切除范围的原则。术后根据影像学及多种影像学融合技术结果来确定病灶切除的程度,若与术前计划吻合,则认为致痫灶为完全切除。
1.4 术后评估
按照国际抗癫痫联盟(ILAE)Engel 分级[3]进行追踪、评估,根据术后癫痫发作情况分为 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ 四个等级:① Ⅰ 级:癫痫发作彻底消失,无任何发作,术后用或不用药物治疗(术后半年以内的短期发作不计);② Ⅱ 级:癫痫发作几乎消失或者较少发作(每年发作≤2 次);③ Ⅲ 级:发作频率降低(降低至少 90% 以上);④ Ⅳ级:发作无明显减少或进一步加重。Ⅰ 级为预后良好,Ⅱ~Ⅳ 级为预后不良。
1.5 图像分析及数据处理
由 3 名具有 5 年以上工作经验医学影像科副主任医师以盲法对图像进行观察,有分歧者经协商达成一致,对其主要 MRI 征象进行观察、分析。
1.6 统计学方法
全部数据均在 SPSS 20.0 软件上完成。计数资料以频数和百分率表示,计量资料以均数±标准差表示。等级资料的比较采用 Wilcoxon 秩和检验。采用行列 χ2 及两两比较 Bonferroni 校正 χ2 检验来分析不同 MRI 征象组术后 Engel 分级比较情况,所有结果均以 P 值<0.05 为差异具有统计学意义,组间比较结果以 P 值<0.0056(0.05×1/9)为差异具有统计学意义。
2 结果
143 例 FCD 患儿行致痫灶全部切除术。术后 63 例患儿无明显癫痫样发作,抗癫痫药物用量同术前,80 例患儿术后出现不同程度发作,药物量较前增加。
2.1 高分辨的核磁共振成像的分组
术前高分辨 MRI 所检出全部征象如下:① 轻度局灶性灰白质分界模糊;② 明显局灶性灰白质分界模糊;③ 皮质结构增厚;④ 皮质结构变薄;⑤ Transmantle 征(白质内向脑室方向延伸锥形异常信号);⑥ 灰质内信号异常;⑦ 白质内信号异常;⑧ 节段性或脑叶萎缩/发育不全与局部白质体积缩小;⑨ 异常脑沟和脑回形态,图 1、2。按照上述征象对 143 例患儿进行分组:A 组 8 例,征象包括①;B 组 20 例,征象包括②、③;C 组 18 例,征象为①、④;D 组 14 例,征象②、③、⑦;E 组 25 例,征象为②、③、⑥、⑦;F 组 18 例,征象②、③、⑤;G 组 23 例,征象②、③、⑨;H 组 7 例,征⑧;I 组 10 例,征象为⑨,详见表 1。各组间性别、手术年龄、病程及发作方式差异无统计学意义(P 值>0.05),具有可比性。

a. 3D-T1WI,左侧额叶局灶性灰白质分界模糊,皮层增厚(箭头所示);b. T2WI,皮质增厚及皮质内信号增高(箭头所示);c. 3D-T2WIFLAIR,灰白质内异常信号及皮层增厚(箭头所示)
Figure1. Child 1 head MRI, male, 1 year 8 months old,recurrent seizures, postoperative pathological lesions in a large number of balloon sample cells,and to see more alien neurons,for FCD Ⅱ type ba. 3D-T1WI,the focal gray matter boundary of the left frontal lobe is blurred,and the cortex is thickened (arrow);b. T2WI,cortical thickening and intracortical signal enhancement (arrow);c. 3D-T2WIFLAIR,abnormal signals in grey matter and cortical thickening (arrow)


a. 3D-T1WI,左侧额叶局部灰白质分界模糊,皮层增厚(箭头所示);b. T2WI,可见宽大脑回及异常形态脑沟(箭头所示);c. 3D-T2WIFLAIR,皮层下高信号灶(箭头所示)
Figure2. Case 2 head MRI, male, 3 years old,seizure,pathological abnormity neurons,did not see the balloon sample cell,finally confirmed for FCD Ⅰ type ba. 3D-T1WI,the local gray matter boundary of the left frontal lobe is blurred,and the cortex is thickened (arrow). b. is T2WI,with wide gyri and abnormal sulci (arrow). c. is 3D-T2WIFLAIR,subcortical hyperintensity lesion (arrow)
2.2 术后评估
各组术后 Engel 分级差异具有统计学意义(χ2 =30.291,P =0.000)。A、B 组间比较:χ2 =9.115,P =0.003;B、C 组间比较:χ2 =8.474,P =0.004;B、E 组间比较:χ2 =9.823,P =0.002;E、F 组间比较:χ2 =8.226,P =0.004;F、G 组间比较:χ2 =8.643,P =0.003;B、G 组间比较:χ2 =10.243,P =0.001;G、I 组间比较:χ2 =8.294,P =0.004。其余各组两两比较,差异无统计学意义(P 值>0.0056)。
3 讨论
文献报道,高分辨 MRI 能够大大提高 FCD 病灶的检出率[5],同时在术前评估与定位中也起着至关重要的作用[6]。我们利用 FCD 高分辨 MRI 征象来预测患儿术后癫痫控制情况,发现 143 例患儿中,共检出了 9 种 MRI 征象,常见征象为局灶性灰白质分界模糊、皮质结构异常、Transmantle 征及灰白质内异常信号灶,这与既往文献报道是一致的[7]。我们发现,不同 MRI 征象的 FCD 术后癫痫控制满意度是不同的,差异具有统计学意义(P<0.05)。
按照 2011 年 ILAE 最新病理学分类[3],不同类型 FCD 病理征象亦略有轻重不同,而我们发现轻度局灶性灰白质分界模糊检出 26 例,明显灰白质分界模糊 MRI 共检出 100 例,在致痫灶全部切除后,此两种征象的 FCD 术后癫痫发作情况也是完全不一样的。20 例以明显局灶性灰白质分界模糊和皮质结构增厚为 MRI 表现的 FCD 患儿术后效果明显优于 26 例以轻度灰白质分界模糊与皮质变薄者,原因可能为前者 MRI 征象较明显,术前定位与评估相对较容易,更能较为完整的切除致痫灶,而后者 MRI 征象不明显,术前定位困难,术中可能会遗漏致痫灶从而导致手术失败[8],这与相关文献[9]报道部分 MRI 征象轻微的 FCD 患儿术后结果却不理想是一致的,可能原因在于后者术前很难精准评估致痫灶范围,而我们也认为后者皮质变薄这一 MRI 征象可能也是手术失败的因素之一,既往文献报道均为皮质增厚[10],均未见关于 FCD 皮质变薄的报道,产生不一致的原因可能在于对 FCD 形成机制认识的不足有关:皮质结构的改变的程度取决于神经元由内向外移行停滞的时间、数量及位置[11],皮质变薄可能导致的直接后果为使术前评估更难精确化。
我们发现本组中所包含 MRI 征象较多的 FCD 患儿术后效果要明显差于 MRI 征象较少者,以灰白质分界模糊和皮质结构异常为征象的 FCD 患儿术后癫痫控制效果较病灶内还包括灰白质内异常信号灶者理想,分析原因可能在于灰白质内信号异常是由于神经元移行过程中异常停滞造成的,若这种神经元的移行异常的数量较大或者范围较广泛的话,就会使得致痫灶的范围更为广泛[12],同时也有产生潜在致痫灶的可能[13],这就会给术前对致痫范围的评估带了很大麻烦,不仅实际致痫灶很难完全切除,且术后半年内患儿术区会反复出现癫痫样异常放电,这些结果均提示术前病灶边界评估的失败[14],因此,我们认为 FCD 所包括 MRI 征象越多,手术成功的几率会越低。Transmantle 征为 FCD 的一种特异性 MRI 征象,有文献报道此征象只见于 FCDⅡ 型中[15],我们发现本组中此征象有 18 例,只在 Ⅱb 型患儿中检出,与既往报道基本一致,此征象的形成是由于病理学中气球样细胞所致。本研究显示具备此征象的 FCD 患儿手术预后要明显好于合并其它 MRI 征象的患儿,Engel Ⅰ 级所占比例约为 72.2%,分析原因可能与此类型 FCD 致痫性较低有关系,有文献报道,Transmantle 征区域致痫性较低[16],部分患儿甚至无致痫性,因此,患儿行周围异常放电皮层切除,而保留 Transmantle 征区域的患儿,术后仍会取得不错的效果[17],这与我们的研究结果一致。本组中具有 Transmantle 征的患儿致痫灶全部切除后,仍有 27.8% 的患儿术后有不同程度的癫痫发作,分析原因可能与潜在致痫因素有关,然而该组预后较好的比例已远高于其它征象的患儿组了。
异常脑沟和脑回形态是 FCD 一种比较隐匿的特征,在本组中共检出 33 例,均见于Ⅱ型 FCD 中,这与相关文献报道一致[18]。单纯以此征象为主要 MRI 表现的患儿术后效果要优于合并其它征象的患儿,分析原因可能是因为异常脑沟与脑回形态都比较局限,因此术前定位与评估较容易,切除也比较彻底,术后就会取得较为理想的结果,但若合并灰白质分界不清、皮质结构异常等征象,就会使得致痫灶的术前评估不够精确,从而导致手术的失败,这与既往的报道也是一致的[19]。
综上,本研究从 MRI 征象的角度研究了其与手术预后的相关性,使临床医生在术前就能对预后有一个大体的预测,对临床术前评估及制定手术方案具有重要意义。本研究具有一定的局限性,首先是实验缺乏多中心对照研究,对影响手术的其它因素不能进行全面论证;其次是各组样本量极少,研究有可能出现偏差,这将是我们今后开展大样本量数据研究工作的重点。