吡仑帕奈是第三代新型抗癫痫药物（AEDs），也是首个治疗癫痫的高度选择性非竞争性 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异喃恶唑丙酸（α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）型谷氨酸受体拮抗剂。现已在许多国家广泛用于治疗各种癫痫，并取得较好疗效。文章对吡仑帕奈在癫痫治疗方面的临床用法、药物代谢动力学、临床疗效和不良反应等作一综述，以帮助临床医生更全面地了解吡仑帕奈临床特点，利于癫痫的个体化治疗。
引用本文： 褚思嘉, 汤继宏. 第三代新型抗癫痫药吡仑帕奈在癫痫治疗中的研究进展. 癫痫杂志, 2021, 7(1): 58-61. doi: 10.7507/2096-0247.20210010 复制
目前，用于癫痫的治疗方法主要有药物治疗、手术治疗、物理治疗、心理治疗及基因治疗等。其中，药物治疗是首选，大多数患者使用药物治疗有效。近年来，研究发现 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异喃恶唑丙酸（α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）型谷氨酸受体在癫痫的发生机制中具有重要作用。抑制突触后 AMPA 受体活性，可以影响兴奋性神经递质谷氨酸的活性，从而降低神经元过度兴奋，实现其治疗作用。这也为第三代新型抗癫痫药物（AEDs）—吡仑帕奈（Perampanel，PER），即一种高度选择性非竞争性 AMPA 型受体拮抗剂[1]，治疗癫痫提供了研发依据。无论是分子生物学实验还是动物实验都有力地佐证了 PER 的上述作用[2, 3]。在动物实验中，PER 体现出了抗氧化和抗炎作用，对神经损伤和神经功能障碍具有一定的保护作用[4]。从现实角度，PER 上市后的数据已证实其对癫痫的良好的持续疗效。本文对 PER 特点及其临床应用情况作一综述。
1 吡仑帕奈的临床应用
PER 是一种新型 AEDs[5]。2012 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准其口服片剂上市，并仅可添加治疗 12 岁及以上的部分性癫痫发作患者。3 年后，FDA 扩大其适应证，批准其可添加治疗 12 岁及以上的原发性全面性强直-阵挛性发作的癫痫患者。2016 年 4 月，FDA 批准其口服混悬液用于治疗，适应证同片剂。次年，批准 PER 可单药治疗 12 岁及以上的部分性癫痫发作患者。一年后，进一步扩大适应证，批准其用于治疗 4 岁及以上的部分性癫痫发作患者[1, 6]。
由于 PER 半衰期较长，平均为 105 h，推荐每日一次；PER 的成人初始剂量为每日一次，2 mg/d，睡前给药。可以 2 mg 为单位进行加量，需注意的是：不能在 1 周内增加药量到 4～8 mg/d。最佳剂量包括 4～12 mg/d，4 mg/d 更易耐受，8 mg/d 为最常用剂量。服用 PER 的患者应避免同时服用酶诱导剂，若患者同时服用酶诱导剂，推荐初始剂量为 4 mg/d。肾功能不全者，应考虑温和地调整用量；肝功能不全者，可根据药品说明调整剂量[5, 7]。
PER 在 FDA 妊娠期用药中归为 C 级，只有潜在获益胜过对胎儿风险时才能使用，并且使用过程中需进行 AEDs 孕期管理。此外，PER 会降低左炔诺孕酮在体内的浓度，因而使用 PER 的女性患者在采用左炔诺孕酮进行避孕时，建议同时使用非激素类避孕方法[5]。
在使用 PER 时，为了得到更好的疗效，可采用以下方法：① 慢滴定，即每 2～4 周 2 mg，研究证明慢滴定可改善 PER 的长期耐受性；② 睡前给药，正如在推荐用法中提到的，这种给药方式可缓解 PER 的不良反应[8]；③ 在药物有效范围内，可根据患者具体情况考虑低剂量给药，多项研究表明 PER 的不良反应具有剂量依赖性[9]。
2 吡仑帕奈药物代谢动力学
PER 口服给药后，吸收完全且迅速，生物利用度为 100%，首关效应可忽略，空腹状态药物作用的峰值时间 Tmax 为 0.5～2.5 h。进食并不会影响其吸收程度，但会减慢吸收速度，药物的峰值浓度 Cmax 较空腹状态时的 Cmax 低 28%～40%，并伴有 Tmax 延迟 2～3 h。半衰期 t1/2 平均为 105 h，肝功能不全者 t1/2 延长。PER 与血浆蛋白结合率约为 95%，主要通过细胞色素 P450 CYP3A4 和/或 CYP3A5 介导代谢。使用 CYP 诱导剂（如奥卡西平）会降低 1/2～2/3的 PER 血药浓度。该药在体内的排泄 30% 经尿液，约 70% 经粪便，另有少量可经唾液[6, 10]。
3 吡仑帕奈的临床疗效评价
PER 作为第三代 AEDs，已在超过 55 个国家被应用于局灶性和全面性癫痫患者。亚洲、欧洲、美洲的多个国家的单中心或多中心系列研究发现，虽然在研究对象的年龄（0～65 岁）、癫痫分类（局灶性、全面性、难治性等）、药物用量（2～12 mg/d）、结果数值等问题上有所出入，但所得出的结论是一致的：PER 在临床运用中，有着与临床实验相似的疗效，对癫痫的治疗相当有效且耐受性良好。且亚洲和全球人群的疗效具有可比性。
3.1 吡仑帕奈在局灶性癫痫的疗效
目前的研究报道，PER 用于局灶性癫痫的添加治疗和单药治疗，以前者为主。研究（307 号项目）显示，长期随访接受 PER 药物治疗 3、4 年的局灶性癫痫患者中，使用该药治疗 28 d 后的痫性发作中位数频率减少分别为 62.0%、70.6%；有效率（定义为发作频率较基线下降 50%）分别为 59.6%、67.9%；无发作率可分别达到 40.0%、53.6%；药物保留率在 1、2、3、4 年后，呈逐渐下降趋势，依次为 73.5%、56.4%、46.2%、39.0%；所有队列患者的发作结局都会随时间发生持续地改善，这种效果在局灶性继发全面性癫痫发作的患者中尤为明显[11]。多个国家的临床研究报道[12-16]，PER 的有效率与 307 号研究项目结果相似，多超过 50%；无痫性发作比例与 307 号研究项目结果有较大差异，多在 5%～10%；药物保留率（18 个月内）较 307 号研究项目相近或偏少，个别研究 1 年的药物保留率在 50% 以下[17]。
PER 在不同年龄亚组的局灶性癫痫患者中，疗效有一定的差异。虽然 PER 治疗青少年、老年患者的疗效与治疗成年患者的总体结果相似，但在青少年人群中，疗效偏于高值；而在老年人群中，疗效偏于低值[8]。在 65 岁及以上的年龄亚组中，血管源性癫痫和既往使用较少 AEDs 的患者对 PER 表现出更好的临床反应[12]。此外，首次使用 PER 时，患者的年龄越大，后续无痫性发作率越高[17]。
需要注意的是，有数据表明，既往使用的 AEDs 数量越多，PER 治疗后的无发作率越低。其次，在使用 PER 的同时采用非酶诱导的 AEDs 治疗的患者更有可能达到癫痫无发作[17]。
3.2 吡仑帕奈在全面性癫痫的疗效
在特发性全面性癫痫患者中，PER 多用于添加治疗。使用 PER 后，特发性癫痫综合征、肌阵挛发作和失神发作的发作频率均显著降低，分别为 78%、65%、48%；其次，在强直阵挛发作、肌阵挛发作、失神发作的癫痫患者中，有部分患者发作频率较基线有所增加。相较之下，全面性癫痫患者使用 PER 的治疗效果较局灶性癫痫患者稍差[18, 19]。在早期加药（既往 2 次加药后）与晚期加药（既往 3 次加药后）相比，早期加药保留率和无痫性发作比例明显更高[18]。
由于针对性研究 PER 治疗全面性癫痫的临床报道较少，更为细节性的药效评估有待于进一步研究。
3.3 吡仑帕奈在其它情况的癫痫发作的治疗效果
在难治性癫痫患者中，PER 以添加治疗为主。药物疗效在不同的研究中有较大的波动[12, 15, 16, 19-22]，如药物的有效率约为 30%～40%；癫痫无发作率多为 5%～10%；1 年后的药物保留率为 40%～60%；也有个别研究报道，一定比例的患者出现癫痫发作加重的情况或者疗效呈现下降情况。
相关研究结果提示，PER 还可用于治疗：①（儿童）结节性硬化症和德拉韦特综合征[22]；② 拉福拉病[23]；③ Baltic 肌阵挛患者（13～62 岁）[24]，并有一定效果。除此之外，有病例报告报道了 PER 有效治疗的案例，如：① SCN1A 基因突变引起的早发性肌阵挛性脑病，提示 PER 可能有助于治疗携带 SCN1A 基因突变的顽固性癫痫患者[25]；② 一例胸腺后非癫痫性肌阵挛（Lance-Adams 综合征）患者使用 PER 治疗后，几乎完全停止抽搐[26]。
上述研究展现了 PER 在未来具有更为广阔的用药前景，有助于临床医生考虑使用该药治疗一些较罕见、较难治的病例。
4 吡仑帕奈的不良反应
癫痫最理想的治疗是在控制发作和降低存物不良反应之间取得平衡，了解药物的不良反应能够更好地治疗患者，PER 同任何 AEDs 一样，也存在一定不良反应。几乎在所有的系列病例研究中均有因 PER 的不良反应而停药的病例，且停药的原因大多是其不良反应。
4.1 吡仑帕奈主要不良反应
PER 引起的不良反应主要包括头晕、易激惹、疲劳、攻击行为、自杀倾向、恶心、体重增加等。其中，尤其需关注患者出现的精神和行为变化，这在 PER 刚被批准上市的时候，就被 FDA 用黑框警告加以标注[5]。
首先，头晕、嗜睡、易怒是使用 PER 最常见的不良反应；其次，既往有精神疾病病史的患者更有可能出现精神类不良反应[12]；再次，在儿童中，12 岁及以上的人群较年龄更小的人群更易出现不良反应，且主要为精神行为方面[27]。多项研究提示，PER 的不良反应呈剂量依赖性。在减少 2 mg 剂量后，绝大多数患者的不良反应会消退，为一过性不良反应，尤其是头晕，常随剂量的轻微降低而消失[28]。此外，服用 PER 的同时，若饮酒或服用其他中枢系统镇静剂，可能会增加上述提及的中枢系统的不良反应[5]。
4.2 吡仑帕奈在精神行为方面的影响
相关研究证明 PER 在学习障碍、智力障碍、精神类疾病患者中的安全性和有效性[29, 30]。PER 可用于精神类疾病病史人群的抗癫痫治疗。与此同时，有精神类疾病史的人群更易出现精神相关的不良反应，对于这些人群，要给予更多的关注[29]。在这类人群中，最常见的不良反应有疲劳、睡眠、运动和肠胃问题等。行为方面的不良反应最常见的是攻击性行为、激动行为、破坏性行为和情绪症状。当患者出现这些不良反应时，应及时调整 PER 的用量，情况严重的甚至可以考虑停药[5]。
针对青少年使用 PER 的不良反应，有研究指出，青少年群体，与整个人群相比，攻击性行为更为常见[31]。值得注意的是，攻击性行为在开始治疗后，可能延迟数周或数月发生，这就要求医生在临床随访时要格外关注[32]。除了攻击性行为外，嗜睡、乏力等在青少年群体中也易出现[31]。
关于认知功能的变化，美国和英国的一项研究对 12～18 岁的使用 PER 治疗的局灶性癫痫患者进行认知功能随访评估。结果显示：PER 治疗组与安慰剂组在整体认知评分上无差异；在其他一些领域有细微的差异：相较于安慰剂组，使用 PER 治疗的患者情景记忆能力得到了一定的改善，但其连续性注意力和记忆速度均有所下降[33]。总的来说，PER 对儿童认知功能的影响较小。
4.3 吡仑帕奈与其他抗癫痫药联合应用时不良反应
PER 与左乙拉西坦在治疗过程中，可表现出相似的不良反应。为了比较这两种药物在临床实践中的疗效和保留率，意大利的研究人员对 41 例局灶性继发全面性发作的癫痫患者分别将这两种药物作为首次添加药物，在随访过程中，添加左乙拉西坦因药物不良反应而放弃继续沿用该药物的患者更多，因而 PER 表现出更好的耐受性。然而，需要注意的是，PER 在耐受性上更好的表现可能是与其作为添加治疗时的低治疗剂量有关[34]。此外，与其他药物相比，在使用 PER 的同时，添加左乙拉西坦，在一般人群中并无显著性差异，但在有精神病史或学习障碍的癫痫患者中，更易出现易激惹或冲动行为等不良反应[35]。
PER 和拉莫三嗪均属于新型 AEDs。有研究表明，在门诊随访治疗中，这两种药物作为癫痫的缓慢添加药物，对患者的认知功能均无负面影响，且具有有利的长期耐受性。在疗效上，PER 的表现相对更优秀；然而，在认知方面，拉莫三嗪可能改善认知更有效[36]。
就目前而言，鲜有发现 PER 与其他 AEDs 有显著的因药物相互作用而导致的不良反应[37]。
5 结语
PER 作为一种新型的 AEDs，在临床现实运用中，展现出与临床试验一致的疗效，具有良好的安全性和耐受性。在其使用过程中，不可避免地会出现一些不良反应，绝大多数都是轻微的、可控的，但对一些特殊群体，如儿童和有精神类疾病史的人群，临床医生和患者家属需给予更多关注。
临床上关于 PER 添加治疗局灶性癫痫的研究较多，且疗效喜人。但在 PER 单药治疗的疗效、对全面性癫痫治疗的疗效以及长期疗效等方面研究较少，还需更进一步研究，从而更全面地了解 PER 治疗各种癫痫的疗效和安全性。PER 在治疗一些难治性癫痫及遗传物质异常所导致的癫痫时，表现出了良好疗效，提示 PER 可能在未来有助于这类癫痫的治疗，为临床医生提供了又一个治疗癫痫的有力武器。
目前，用于癫痫的治疗方法主要有药物治疗、手术治疗、物理治疗、心理治疗及基因治疗等。其中，药物治疗是首选，大多数患者使用药物治疗有效。近年来，研究发现 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异喃恶唑丙酸（α-Amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid，AMPA）型谷氨酸受体在癫痫的发生机制中具有重要作用。抑制突触后 AMPA 受体活性，可以影响兴奋性神经递质谷氨酸的活性，从而降低神经元过度兴奋，实现其治疗作用。这也为第三代新型抗癫痫药物（AEDs）—吡仑帕奈（Perampanel，PER），即一种高度选择性非竞争性 AMPA 型受体拮抗剂[1]，治疗癫痫提供了研发依据。无论是分子生物学实验还是动物实验都有力地佐证了 PER 的上述作用[2, 3]。在动物实验中，PER 体现出了抗氧化和抗炎作用，对神经损伤和神经功能障碍具有一定的保护作用[4]。从现实角度，PER 上市后的数据已证实其对癫痫的良好的持续疗效。本文对 PER 特点及其临床应用情况作一综述。
1 吡仑帕奈的临床应用
PER 是一种新型 AEDs[5]。2012 年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准其口服片剂上市，并仅可添加治疗 12 岁及以上的部分性癫痫发作患者。3 年后，FDA 扩大其适应证，批准其可添加治疗 12 岁及以上的原发性全面性强直-阵挛性发作的癫痫患者。2016 年 4 月，FDA 批准其口服混悬液用于治疗，适应证同片剂。次年，批准 PER 可单药治疗 12 岁及以上的部分性癫痫发作患者。一年后，进一步扩大适应证，批准其用于治疗 4 岁及以上的部分性癫痫发作患者[1, 6]。
由于 PER 半衰期较长，平均为 105 h，推荐每日一次；PER 的成人初始剂量为每日一次，2 mg/d，睡前给药。可以 2 mg 为单位进行加量，需注意的是：不能在 1 周内增加药量到 4～8 mg/d。最佳剂量包括 4～12 mg/d，4 mg/d 更易耐受，8 mg/d 为最常用剂量。服用 PER 的患者应避免同时服用酶诱导剂，若患者同时服用酶诱导剂，推荐初始剂量为 4 mg/d。肾功能不全者，应考虑温和地调整用量；肝功能不全者，可根据药品说明调整剂量[5, 7]。
PER 在 FDA 妊娠期用药中归为 C 级，只有潜在获益胜过对胎儿风险时才能使用，并且使用过程中需进行 AEDs 孕期管理。此外，PER 会降低左炔诺孕酮在体内的浓度，因而使用 PER 的女性患者在采用左炔诺孕酮进行避孕时，建议同时使用非激素类避孕方法[5]。
在使用 PER 时，为了得到更好的疗效，可采用以下方法：① 慢滴定，即每 2～4 周 2 mg，研究证明慢滴定可改善 PER 的长期耐受性；② 睡前给药，正如在推荐用法中提到的，这种给药方式可缓解 PER 的不良反应[8]；③ 在药物有效范围内，可根据患者具体情况考虑低剂量给药，多项研究表明 PER 的不良反应具有剂量依赖性[9]。
2 吡仑帕奈药物代谢动力学
PER 口服给药后，吸收完全且迅速，生物利用度为 100%，首关效应可忽略，空腹状态药物作用的峰值时间 Tmax 为 0.5～2.5 h。进食并不会影响其吸收程度，但会减慢吸收速度，药物的峰值浓度 Cmax 较空腹状态时的 Cmax 低 28%～40%，并伴有 Tmax 延迟 2～3 h。半衰期 t1/2 平均为 105 h，肝功能不全者 t1/2 延长。PER 与血浆蛋白结合率约为 95%，主要通过细胞色素 P450 CYP3A4 和/或 CYP3A5 介导代谢。使用 CYP 诱导剂（如奥卡西平）会降低 1/2～2/3的 PER 血药浓度。该药在体内的排泄 30% 经尿液，约 70% 经粪便，另有少量可经唾液[6, 10]。
3 吡仑帕奈的临床疗效评价
PER 作为第三代 AEDs，已在超过 55 个国家被应用于局灶性和全面性癫痫患者。亚洲、欧洲、美洲的多个国家的单中心或多中心系列研究发现，虽然在研究对象的年龄（0～65 岁）、癫痫分类（局灶性、全面性、难治性等）、药物用量（2～12 mg/d）、结果数值等问题上有所出入，但所得出的结论是一致的：PER 在临床运用中，有着与临床实验相似的疗效，对癫痫的治疗相当有效且耐受性良好。且亚洲和全球人群的疗效具有可比性。
3.1 吡仑帕奈在局灶性癫痫的疗效
目前的研究报道，PER 用于局灶性癫痫的添加治疗和单药治疗，以前者为主。研究（307 号项目）显示，长期随访接受 PER 药物治疗 3、4 年的局灶性癫痫患者中，使用该药治疗 28 d 后的痫性发作中位数频率减少分别为 62.0%、70.6%；有效率（定义为发作频率较基线下降 50%）分别为 59.6%、67.9%；无发作率可分别达到 40.0%、53.6%；药物保留率在 1、2、3、4 年后，呈逐渐下降趋势，依次为 73.5%、56.4%、46.2%、39.0%；所有队列患者的发作结局都会随时间发生持续地改善，这种效果在局灶性继发全面性癫痫发作的患者中尤为明显[11]。多个国家的临床研究报道[12-16]，PER 的有效率与 307 号研究项目结果相似，多超过 50%；无痫性发作比例与 307 号研究项目结果有较大差异，多在 5%～10%；药物保留率（18 个月内）较 307 号研究项目相近或偏少，个别研究 1 年的药物保留率在 50% 以下[17]。
PER 在不同年龄亚组的局灶性癫痫患者中，疗效有一定的差异。虽然 PER 治疗青少年、老年患者的疗效与治疗成年患者的总体结果相似，但在青少年人群中，疗效偏于高值；而在老年人群中，疗效偏于低值[8]。在 65 岁及以上的年龄亚组中，血管源性癫痫和既往使用较少 AEDs 的患者对 PER 表现出更好的临床反应[12]。此外，首次使用 PER 时，患者的年龄越大，后续无痫性发作率越高[17]。
需要注意的是，有数据表明，既往使用的 AEDs 数量越多，PER 治疗后的无发作率越低。其次，在使用 PER 的同时采用非酶诱导的 AEDs 治疗的患者更有可能达到癫痫无发作[17]。
3.2 吡仑帕奈在全面性癫痫的疗效
在特发性全面性癫痫患者中，PER 多用于添加治疗。使用 PER 后，特发性癫痫综合征、肌阵挛发作和失神发作的发作频率均显著降低，分别为 78%、65%、48%；其次，在强直阵挛发作、肌阵挛发作、失神发作的癫痫患者中，有部分患者发作频率较基线有所增加。相较之下，全面性癫痫患者使用 PER 的治疗效果较局灶性癫痫患者稍差[18, 19]。在早期加药（既往 2 次加药后）与晚期加药（既往 3 次加药后）相比，早期加药保留率和无痫性发作比例明显更高[18]。
由于针对性研究 PER 治疗全面性癫痫的临床报道较少，更为细节性的药效评估有待于进一步研究。
3.3 吡仑帕奈在其它情况的癫痫发作的治疗效果
在难治性癫痫患者中，PER 以添加治疗为主。药物疗效在不同的研究中有较大的波动[12, 15, 16, 19-22]，如药物的有效率约为 30%～40%；癫痫无发作率多为 5%～10%；1 年后的药物保留率为 40%～60%；也有个别研究报道，一定比例的患者出现癫痫发作加重的情况或者疗效呈现下降情况。
相关研究结果提示，PER 还可用于治疗：①（儿童）结节性硬化症和德拉韦特综合征[22]；② 拉福拉病[23]；③ Baltic 肌阵挛患者（13～62 岁）[24]，并有一定效果。除此之外，有病例报告报道了 PER 有效治疗的案例，如：① SCN1A 基因突变引起的早发性肌阵挛性脑病，提示 PER 可能有助于治疗携带 SCN1A 基因突变的顽固性癫痫患者[25]；② 一例胸腺后非癫痫性肌阵挛（Lance-Adams 综合征）患者使用 PER 治疗后，几乎完全停止抽搐[26]。
上述研究展现了 PER 在未来具有更为广阔的用药前景，有助于临床医生考虑使用该药治疗一些较罕见、较难治的病例。
4 吡仑帕奈的不良反应
癫痫最理想的治疗是在控制发作和降低存物不良反应之间取得平衡，了解药物的不良反应能够更好地治疗患者，PER 同任何 AEDs 一样，也存在一定不良反应。几乎在所有的系列病例研究中均有因 PER 的不良反应而停药的病例，且停药的原因大多是其不良反应。
4.1 吡仑帕奈主要不良反应
PER 引起的不良反应主要包括头晕、易激惹、疲劳、攻击行为、自杀倾向、恶心、体重增加等。其中，尤其需关注患者出现的精神和行为变化，这在 PER 刚被批准上市的时候，就被 FDA 用黑框警告加以标注[5]。
首先，头晕、嗜睡、易怒是使用 PER 最常见的不良反应；其次，既往有精神疾病病史的患者更有可能出现精神类不良反应[12]；再次，在儿童中，12 岁及以上的人群较年龄更小的人群更易出现不良反应，且主要为精神行为方面[27]。多项研究提示，PER 的不良反应呈剂量依赖性。在减少 2 mg 剂量后，绝大多数患者的不良反应会消退，为一过性不良反应，尤其是头晕，常随剂量的轻微降低而消失[28]。此外，服用 PER 的同时，若饮酒或服用其他中枢系统镇静剂，可能会增加上述提及的中枢系统的不良反应[5]。
4.2 吡仑帕奈在精神行为方面的影响
相关研究证明 PER 在学习障碍、智力障碍、精神类疾病患者中的安全性和有效性[29, 30]。PER 可用于精神类疾病病史人群的抗癫痫治疗。与此同时，有精神类疾病史的人群更易出现精神相关的不良反应，对于这些人群，要给予更多的关注[29]。在这类人群中，最常见的不良反应有疲劳、睡眠、运动和肠胃问题等。行为方面的不良反应最常见的是攻击性行为、激动行为、破坏性行为和情绪症状。当患者出现这些不良反应时，应及时调整 PER 的用量，情况严重的甚至可以考虑停药[5]。
针对青少年使用 PER 的不良反应，有研究指出，青少年群体，与整个人群相比，攻击性行为更为常见[31]。值得注意的是，攻击性行为在开始治疗后，可能延迟数周或数月发生，这就要求医生在临床随访时要格外关注[32]。除了攻击性行为外，嗜睡、乏力等在青少年群体中也易出现[31]。
关于认知功能的变化，美国和英国的一项研究对 12～18 岁的使用 PER 治疗的局灶性癫痫患者进行认知功能随访评估。结果显示：PER 治疗组与安慰剂组在整体认知评分上无差异；在其他一些领域有细微的差异：相较于安慰剂组，使用 PER 治疗的患者情景记忆能力得到了一定的改善，但其连续性注意力和记忆速度均有所下降[33]。总的来说，PER 对儿童认知功能的影响较小。
4.3 吡仑帕奈与其他抗癫痫药联合应用时不良反应
PER 与左乙拉西坦在治疗过程中，可表现出相似的不良反应。为了比较这两种药物在临床实践中的疗效和保留率，意大利的研究人员对 41 例局灶性继发全面性发作的癫痫患者分别将这两种药物作为首次添加药物，在随访过程中，添加左乙拉西坦因药物不良反应而放弃继续沿用该药物的患者更多，因而 PER 表现出更好的耐受性。然而，需要注意的是，PER 在耐受性上更好的表现可能是与其作为添加治疗时的低治疗剂量有关[34]。此外，与其他药物相比，在使用 PER 的同时，添加左乙拉西坦，在一般人群中并无显著性差异，但在有精神病史或学习障碍的癫痫患者中，更易出现易激惹或冲动行为等不良反应[35]。
PER 和拉莫三嗪均属于新型 AEDs。有研究表明，在门诊随访治疗中，这两种药物作为癫痫的缓慢添加药物，对患者的认知功能均无负面影响，且具有有利的长期耐受性。在疗效上，PER 的表现相对更优秀；然而，在认知方面，拉莫三嗪可能改善认知更有效[36]。
就目前而言，鲜有发现 PER 与其他 AEDs 有显著的因药物相互作用而导致的不良反应[37]。
5 结语
PER 作为一种新型的 AEDs，在临床现实运用中，展现出与临床试验一致的疗效，具有良好的安全性和耐受性。在其使用过程中，不可避免地会出现一些不良反应，绝大多数都是轻微的、可控的，但对一些特殊群体，如儿童和有精神类疾病史的人群，临床医生和患者家属需给予更多关注。
临床上关于 PER 添加治疗局灶性癫痫的研究较多，且疗效喜人。但在 PER 单药治疗的疗效、对全面性癫痫治疗的疗效以及长期疗效等方面研究较少，还需更进一步研究，从而更全面地了解 PER 治疗各种癫痫的疗效和安全性。PER 在治疗一些难治性癫痫及遗传物质异常所导致的癫痫时，表现出了良好疗效，提示 PER 可能在未来有助于这类癫痫的治疗，为临床医生提供了又一个治疗癫痫的有力武器。