引用本文： 陈佳佳, 薛红. 三例不同类型的自身免疫相关性癫痫的临床分析. 癫痫杂志, 2021, 7(1): 84-88. doi: 10.7507/2096-0247.20210015 复制
自身免疫性癫痫（Autoimmune epilepsy，AE）有广义和狭义之分。广义的 AE，一般涵盖了诸多种因系统性免疫疾病造成的特殊癫痫，其中以桥本脑病、白塞脑病、狼疮脑病和抗心磷脂抗体综合征为常见病型，除此之外，也包含了一部分特殊免疫相关癫痫脑病的范畴；狭义 AE，也常被称为神经元抗体特异性 AE，是一种单指在发病机制上主要或全部由于机体的抗原抗体反应导致的癫痫，包括了神经元胞膜、突触或胞质/胞核成分的抗原抗体反应等范畴[1]。本文回顾性分析 2018 年贵州中医药大学收治的三例不同类型的广义的 AE 患者，现将临床特点并结合文献复习，现总结分析如下：
1 病历资料
1.1 例 1
丁某 男，20 岁，于 2018-7-18 因“发作性肢体抽搐 1 月余，加重伴精神行为异常 3 天”收治我院神经内科。患者在住院过程中反复间歇性发作性意识丧失，同时伴有四肢抽搐、双目上视等症状，持续约 3～10 min。醒后神清，不能回忆发病过程。神经系统检查：查体配合程度欠佳，理解力、计算力、定向力及记忆力等均有不同程度下降。左右瞳孔不等大，左直径约 2 mm，右约 3 mm。余神经系统检查未见明显异常。辅助检查：脑脊液生化、常规、墨汁染色及抗酸染色等均未见明显异常。自身抗体：抗核小体抗体测定弱阳性（+−），抗组蛋白抗体测定阳性（+），小体抗体测定弱阳性（+−），抗组蛋白抗体测定阳性（+）。脑脊液单纯疱疹病毒定性，及 I 型、II 型病毒分型均为阴性。视频脑电图（VEEG）监测：清醒及睡眠状态异常脑电图，见图 1。自身免疫性脑炎监测：抗谷氨酸受体（NMDA）。
图1
例 1 患者头部 MRI
抗体 IgG：（++ 1: 100），抗谷氨酸受体（NMDA） 抗体 IgG：（+1∶1）。头部核磁共振成像（MRI）结果提示：① 脑白质缺血硬化表现，考虑多发缺血灶；② 透明隔间腔形成（图 2）。后明确诊断：① 自身免疫性脑炎-抗 NMDAR；② AE。予甲泼尼龙冲击治疗后改为口服调节免疫，丙种球蛋白调节免疫，丙戊酸钠及奥卡西平抗癫痫治疗后症状好转出院，出院后继续激素序贯减量及抗癫痫药物（AEDs）治疗，继续随访 1 年，病情控制良好无发作。
图2
例 1 患者脑电图
1.2 例 2
王某 男，22 岁，2018-6-27 因“反复左眼睑下垂 7 年，加重伴右眼睑下垂 15 天”于我院住院治疗。入院见：两侧眼睑不等下垂，瞳孔被部分遮挡，伴有畏光、流泪。查体：双侧眼险下垂，左侧眼睑挡角膜位于 4～8 点钟位，右侧位于 9～3 点钟位。双侧瞳孔不等大，左直径约为 3 mm，右约为4 mm。双侧眼球均呈外展位固定，双侧眼球运动功能严重受限，余神经系统检查阴性，入院第 31 天（即 2018-7-31）约 15:40 分突发意识丧失，伴有全身肢体强直、牙关紧闭等症状，面色呈青灰紫色，持续约 5 min 后，上症缓解。醒后神志清如常，但无相关发作记忆。入院检查：肌电图提示：双侧面神经损伤。头部核磁共振成像（MRI）+磁共振静脉血管成像（MRV）示：根据图像，左顶叶处考虑蛛网膜下腔出血；可见静脉窦明显血栓形成，并波及矢状窦、右侧横窦，并右侧颞叶、额叶散在出血灶可能。脑脊液常规：细胞总数：3 241.00×106/L↑。脑脊液生化常规结果提示：脑脊液氯化物：l16.1 mmol/L↓，脑脊液蛋白：0.70g/L↑。抗酸染色：未见明显异常。后明确诊断为：① 重症肌无力（眼肌型）；② AE；③ 蛛网膜下腔出血 ；④ 静脉窦血栓形成。根据病情拟定治疗方案，给予甲泼尼龙、环磷酰胺冲击治疗。后患者病情减轻，改予甲泼尼龙口服以调节免疫，左乙拉西坦抗癫痫，溴吡斯的明片治疗肌无力等综合系统治疗后，症状好转出院。出院后继续激素序贯减量及 AEDs 治疗，继续随访 1 年，病情控制良好无发作。
1.3 例 3
杨某 女，20 岁。2018 年 7 月 13 日因“反复关节疼痛 2 年，复发伴红斑 4 个月余，加重 2 月”入院。双侧面颧部对称性红斑，呈典型蝶状，每遇日光照射后上症可加重，伴有口腔溃疡。查体：上腭可见一约 0.5×0.5 mm 溃疡，入院第 7 天（即 2018 年 7 月 19 日） 02：00出现妄想、思维紊乱、胡言乱语、敌视、怀疑等精神症状，并伴随反复发作性视幻觉、摸索动作，随后出现肢体强直症状，持续时间半分钟至数分钟。辅助检查：头部磁敏感加权成像（SWI）+磁共振血管成像（MRA）増强未见异常。头部 MRI 结果提示：① 结合临床资料与影像学所见左侧半卵圆中心病灶，考虑狼疮性脑炎；② 左侧丘脑腔隙灶（图 3）。EEG：清醒、睡眠状态异常脑电图（图 4）。脑脊液常规检查未见明显异常。后明确诊断为：① 狼疮性脑炎；② AE。治疗上，用甲泼尼龙联合环磷酰胺冲击治疗。根据患者病情，后改予甲泼尼龙口服以调节免疫，左乙拉西坦抗癫痫，出院后继续激素序贯减量及 AEDs 治疗，继续继续随访 1 年，病情控制良好无发作。
图3
例 3 患者头部 MRI
图4
例 3 患者脑电图
2 讨论
AE 于 2002 年 2 月的日内瓦国际自身免疫性疾病大会首次提出[2]。2017 年，国际抗癫痫联盟（ILAE）正式颁布的标准化分型中，首次将免疫因素列入常见癫痫病因之一，其余几项分别是：遗传性、结构性、代谢性、感染性以及其他未知原因性癫痫病因[3]。此外，ILAE 明确指出：AE 是以自身免疫介导的中枢神经系统炎症为病因，及癫痫为主要临床症状的自身免疫疾病。
在本报道中，例 1 为青年男性，诊断明确为自身免疫性脑炎，其主要临床症状为癫痫发作、精神状态及日常行为的异常，并伴有部分肌张力异常、植物神经功能紊乱等多种临床表现；脑脊液检查及血清检测抗 NMDAR 均阳性。经丙种球蛋白输注治疗和激素疗法后，抗癫痫及肌张力障碍的控制治疗后患者病情逐渐改善，癫痫发作减少，明显缓解了其植物神经功能紊乱表现，并在后续治疗后逐渐恢复。例 2 为一青年男性，突出的临床表现为肌无力，以重症肌无力入院。患者在病程中突发癫痫发作，伴有头痛、间歇性发作性意识丧失和四肢抽搐的症状。在病因的检查中发现其静脉窦血栓形成并蛛网膜下腔出血导致癫痫发作，其癫痫的促发因素为静脉窦血栓形成后出现蛛网膜下腔出血，导致癫痫发作。例 3 中女性青年，为系统性红斑狼疮患者，在治疗中出现精神行为异常，出现发作性视幻觉，伴随肢体抽搐等发作症状，诊断为狼疮性脑病、症状性癫痫，经抗癫痫治疗和激素治疗患者病情明显改善，精神症状和抽搐症状逐渐好转，癫痫得以控制。
目前，虽然对于 AE 的发病机制尚未有统一而较具有公信力的答案。其中，有学者研究认为：AE 的主要发病机制在于：① 存在明确的外源性致病因素对机体的侵入；② 部分恶性肿瘤时，机体复杂应激反应产生的特定异己抗原反应；③ 典型的癫痫发作等以上多种导致脑组织的损伤而产生特殊的内源性物质，这些结果产物恰与机体自身中枢神经系统的特定组分存在一定相似性，造成了机体免疫系统不正确的识别反应，进而促成自身免疫性 T 细胞和自身抗体针对自身中枢神经系统发生特定的免疫应答反应，加上连锁的炎症反应或神经递质作用的结果，导致了癫痫的发作[4, 5]。
当前，国际上并无明确统一的 AE 诊断标准。为了方便研究，2012 年 Quek 等制定了 AE 的诊断标准：① 其唯一或显著的临床表现必须是癫痫；② 通常具备一种或几种以下的自身免疫性病理反应机制：存在相关神经相关的自身抗体（包括但不限于抗 NMDAR 抗体、抗电压门控钾离子通道抗体、磷脂抗体、心磷脂抗体、麦角蛋白抗体等）；以免疫球蛋白寡克隆带阳性和（或）白细胞数升高为特征的脑脊液炎性改变；以及常见的头部 MRI 中 T2 高信号，增强可见典型强化表现，或伴有局限性浸润的特征的脑组织炎性改变。由于目前研究中存在的客观局限性，对于 AE 的诊断，则常常需要通过条件做出排除诊断[6]。但也有部分学者认为，对耐药性癫痫的患者，即使头部 MRI 影像学检查结果和 AE 抗体检测正常，若存在明显异常的精神、个性、行为的变化以及典型的脑脊液炎性改变，也需积极考虑 AE 的诊断[7]。
当前针对 AE 的特效治疗，国际上并无统一的标准化答案。而其中较为临床所广泛接受采用治疗方式主要包括免疫、AEDs 治疗及其他治疗。所谓免疫治疗，是 AE 治疗的重要方法，有一线、二线治疗之分：前者涵盖了糖皮质激素、免疫球蛋白、血浆置换等具体方法[8]；后者则是在一线药物治疗效果不佳或无效时，可考虑采取免疫抑制药如（环磷酰胺等）的治疗方法。此外环孢素 A、他克莫司及雷帕霉素也同样有相关文献报道有控制免疫性癫痫的疗效[9]。在治疗时机上，也有大量的文献研究表明，由于 AE 疾病导致脑功能损害的特征，对于典型的明确的 AE，应适时采取正确的的抗体检测，以尽早明确诊断并规范化采用免疫治疗以改善病情及预后，其有效率可达 81%，癫痫无复发率为 56%。此外，针对部分急需控制癫痫的特殊病情，有研究表明静脉给予苯妥英钠能够取得较好疗效[10]。
免疫治疗作为现阶段 AE 治疗的常用方法，在 AE 的治疗中，应尽早、正确使用，可尽早控制病情发展，利于患者早期恢复。本研究中三例 AE 患者发病时大脑已有异常信号影提示大脑损伤，故在随访的过程中应注意应重视免疫调节治疗的减量速度及 AEDs 使用的时间，尤其是影像学异常的患者更需注意，以防止癫痫未能得到控制，发展成为难治性癫痫。此三例患者虽病因不同，但均在激素冲击疗法治疗或联合免疫球蛋白冲击治疗后好转，出院后继续激素序贯减量及 AEDs 治疗，随访 1 年后，病情稳定，癫痫控制无发作，其远期疗效有待加强跟踪随访。
自身免疫性癫痫（Autoimmune epilepsy，AE）有广义和狭义之分。广义的 AE，一般涵盖了诸多种因系统性免疫疾病造成的特殊癫痫，其中以桥本脑病、白塞脑病、狼疮脑病和抗心磷脂抗体综合征为常见病型，除此之外，也包含了一部分特殊免疫相关癫痫脑病的范畴；狭义 AE，也常被称为神经元抗体特异性 AE，是一种单指在发病机制上主要或全部由于机体的抗原抗体反应导致的癫痫，包括了神经元胞膜、突触或胞质/胞核成分的抗原抗体反应等范畴[1]。本文回顾性分析 2018 年贵州中医药大学收治的三例不同类型的广义的 AE 患者，现将临床特点并结合文献复习，现总结分析如下：
1 病历资料
1.1 例 1
丁某 男，20 岁，于 2018-7-18 因“发作性肢体抽搐 1 月余，加重伴精神行为异常 3 天”收治我院神经内科。患者在住院过程中反复间歇性发作性意识丧失，同时伴有四肢抽搐、双目上视等症状，持续约 3～10 min。醒后神清，不能回忆发病过程。神经系统检查：查体配合程度欠佳，理解力、计算力、定向力及记忆力等均有不同程度下降。左右瞳孔不等大，左直径约 2 mm，右约 3 mm。余神经系统检查未见明显异常。辅助检查：脑脊液生化、常规、墨汁染色及抗酸染色等均未见明显异常。自身抗体：抗核小体抗体测定弱阳性（+−），抗组蛋白抗体测定阳性（+），小体抗体测定弱阳性（+−），抗组蛋白抗体测定阳性（+）。脑脊液单纯疱疹病毒定性，及 I 型、II 型病毒分型均为阴性。视频脑电图（VEEG）监测：清醒及睡眠状态异常脑电图，见图 1。自身免疫性脑炎监测：抗谷氨酸受体（NMDA）。
图1
例 1 患者头部 MRI
抗体 IgG：（++ 1: 100），抗谷氨酸受体（NMDA） 抗体 IgG：（+1∶1）。头部核磁共振成像（MRI）结果提示：① 脑白质缺血硬化表现，考虑多发缺血灶；② 透明隔间腔形成（图 2）。后明确诊断：① 自身免疫性脑炎-抗 NMDAR；② AE。予甲泼尼龙冲击治疗后改为口服调节免疫，丙种球蛋白调节免疫，丙戊酸钠及奥卡西平抗癫痫治疗后症状好转出院，出院后继续激素序贯减量及抗癫痫药物（AEDs）治疗，继续随访 1 年，病情控制良好无发作。
图2
例 1 患者脑电图
1.2 例 2
王某 男，22 岁，2018-6-27 因“反复左眼睑下垂 7 年，加重伴右眼睑下垂 15 天”于我院住院治疗。入院见：两侧眼睑不等下垂，瞳孔被部分遮挡，伴有畏光、流泪。查体：双侧眼险下垂，左侧眼睑挡角膜位于 4～8 点钟位，右侧位于 9～3 点钟位。双侧瞳孔不等大，左直径约为 3 mm，右约为4 mm。双侧眼球均呈外展位固定，双侧眼球运动功能严重受限，余神经系统检查阴性，入院第 31 天（即 2018-7-31）约 15:40 分突发意识丧失，伴有全身肢体强直、牙关紧闭等症状，面色呈青灰紫色，持续约 5 min 后，上症缓解。醒后神志清如常，但无相关发作记忆。入院检查：肌电图提示：双侧面神经损伤。头部核磁共振成像（MRI）+磁共振静脉血管成像（MRV）示：根据图像，左顶叶处考虑蛛网膜下腔出血；可见静脉窦明显血栓形成，并波及矢状窦、右侧横窦，并右侧颞叶、额叶散在出血灶可能。脑脊液常规：细胞总数：3 241.00×106/L↑。脑脊液生化常规结果提示：脑脊液氯化物：l16.1 mmol/L↓，脑脊液蛋白：0.70g/L↑。抗酸染色：未见明显异常。后明确诊断为：① 重症肌无力（眼肌型）；② AE；③ 蛛网膜下腔出血 ；④ 静脉窦血栓形成。根据病情拟定治疗方案，给予甲泼尼龙、环磷酰胺冲击治疗。后患者病情减轻，改予甲泼尼龙口服以调节免疫，左乙拉西坦抗癫痫，溴吡斯的明片治疗肌无力等综合系统治疗后，症状好转出院。出院后继续激素序贯减量及 AEDs 治疗，继续随访 1 年，病情控制良好无发作。
1.3 例 3
杨某 女，20 岁。2018 年 7 月 13 日因“反复关节疼痛 2 年，复发伴红斑 4 个月余，加重 2 月”入院。双侧面颧部对称性红斑，呈典型蝶状，每遇日光照射后上症可加重，伴有口腔溃疡。查体：上腭可见一约 0.5×0.5 mm 溃疡，入院第 7 天（即 2018 年 7 月 19 日） 02：00出现妄想、思维紊乱、胡言乱语、敌视、怀疑等精神症状，并伴随反复发作性视幻觉、摸索动作，随后出现肢体强直症状，持续时间半分钟至数分钟。辅助检查：头部磁敏感加权成像（SWI）+磁共振血管成像（MRA）増强未见异常。头部 MRI 结果提示：① 结合临床资料与影像学所见左侧半卵圆中心病灶，考虑狼疮性脑炎；② 左侧丘脑腔隙灶（图 3）。EEG：清醒、睡眠状态异常脑电图（图 4）。脑脊液常规检查未见明显异常。后明确诊断为：① 狼疮性脑炎；② AE。治疗上，用甲泼尼龙联合环磷酰胺冲击治疗。根据患者病情，后改予甲泼尼龙口服以调节免疫，左乙拉西坦抗癫痫，出院后继续激素序贯减量及 AEDs 治疗，继续继续随访 1 年，病情控制良好无发作。
图3
例 3 患者头部 MRI
图4
例 3 患者脑电图
2 讨论
AE 于 2002 年 2 月的日内瓦国际自身免疫性疾病大会首次提出[2]。2017 年，国际抗癫痫联盟（ILAE）正式颁布的标准化分型中，首次将免疫因素列入常见癫痫病因之一，其余几项分别是：遗传性、结构性、代谢性、感染性以及其他未知原因性癫痫病因[3]。此外，ILAE 明确指出：AE 是以自身免疫介导的中枢神经系统炎症为病因，及癫痫为主要临床症状的自身免疫疾病。
在本报道中，例 1 为青年男性，诊断明确为自身免疫性脑炎，其主要临床症状为癫痫发作、精神状态及日常行为的异常，并伴有部分肌张力异常、植物神经功能紊乱等多种临床表现；脑脊液检查及血清检测抗 NMDAR 均阳性。经丙种球蛋白输注治疗和激素疗法后，抗癫痫及肌张力障碍的控制治疗后患者病情逐渐改善，癫痫发作减少，明显缓解了其植物神经功能紊乱表现，并在后续治疗后逐渐恢复。例 2 为一青年男性，突出的临床表现为肌无力，以重症肌无力入院。患者在病程中突发癫痫发作，伴有头痛、间歇性发作性意识丧失和四肢抽搐的症状。在病因的检查中发现其静脉窦血栓形成并蛛网膜下腔出血导致癫痫发作，其癫痫的促发因素为静脉窦血栓形成后出现蛛网膜下腔出血，导致癫痫发作。例 3 中女性青年，为系统性红斑狼疮患者，在治疗中出现精神行为异常，出现发作性视幻觉，伴随肢体抽搐等发作症状，诊断为狼疮性脑病、症状性癫痫，经抗癫痫治疗和激素治疗患者病情明显改善，精神症状和抽搐症状逐渐好转，癫痫得以控制。
目前，虽然对于 AE 的发病机制尚未有统一而较具有公信力的答案。其中，有学者研究认为：AE 的主要发病机制在于：① 存在明确的外源性致病因素对机体的侵入；② 部分恶性肿瘤时，机体复杂应激反应产生的特定异己抗原反应；③ 典型的癫痫发作等以上多种导致脑组织的损伤而产生特殊的内源性物质，这些结果产物恰与机体自身中枢神经系统的特定组分存在一定相似性，造成了机体免疫系统不正确的识别反应，进而促成自身免疫性 T 细胞和自身抗体针对自身中枢神经系统发生特定的免疫应答反应，加上连锁的炎症反应或神经递质作用的结果，导致了癫痫的发作[4, 5]。
当前，国际上并无明确统一的 AE 诊断标准。为了方便研究，2012 年 Quek 等制定了 AE 的诊断标准：① 其唯一或显著的临床表现必须是癫痫；② 通常具备一种或几种以下的自身免疫性病理反应机制：存在相关神经相关的自身抗体（包括但不限于抗 NMDAR 抗体、抗电压门控钾离子通道抗体、磷脂抗体、心磷脂抗体、麦角蛋白抗体等）；以免疫球蛋白寡克隆带阳性和（或）白细胞数升高为特征的脑脊液炎性改变；以及常见的头部 MRI 中 T2 高信号，增强可见典型强化表现，或伴有局限性浸润的特征的脑组织炎性改变。由于目前研究中存在的客观局限性，对于 AE 的诊断，则常常需要通过条件做出排除诊断[6]。但也有部分学者认为，对耐药性癫痫的患者，即使头部 MRI 影像学检查结果和 AE 抗体检测正常，若存在明显异常的精神、个性、行为的变化以及典型的脑脊液炎性改变，也需积极考虑 AE 的诊断[7]。
当前针对 AE 的特效治疗，国际上并无统一的标准化答案。而其中较为临床所广泛接受采用治疗方式主要包括免疫、AEDs 治疗及其他治疗。所谓免疫治疗，是 AE 治疗的重要方法，有一线、二线治疗之分：前者涵盖了糖皮质激素、免疫球蛋白、血浆置换等具体方法[8]；后者则是在一线药物治疗效果不佳或无效时，可考虑采取免疫抑制药如（环磷酰胺等）的治疗方法。此外环孢素 A、他克莫司及雷帕霉素也同样有相关文献报道有控制免疫性癫痫的疗效[9]。在治疗时机上，也有大量的文献研究表明，由于 AE 疾病导致脑功能损害的特征，对于典型的明确的 AE，应适时采取正确的的抗体检测，以尽早明确诊断并规范化采用免疫治疗以改善病情及预后，其有效率可达 81%，癫痫无复发率为 56%。此外，针对部分急需控制癫痫的特殊病情，有研究表明静脉给予苯妥英钠能够取得较好疗效[10]。
免疫治疗作为现阶段 AE 治疗的常用方法，在 AE 的治疗中，应尽早、正确使用，可尽早控制病情发展，利于患者早期恢复。本研究中三例 AE 患者发病时大脑已有异常信号影提示大脑损伤，故在随访的过程中应注意应重视免疫调节治疗的减量速度及 AEDs 使用的时间，尤其是影像学异常的患者更需注意，以防止癫痫未能得到控制，发展成为难治性癫痫。此三例患者虽病因不同，但均在激素冲击疗法治疗或联合免疫球蛋白冲击治疗后好转，出院后继续激素序贯减量及 AEDs 治疗，随访 1 年后，病情稳定，癫痫控制无发作，其远期疗效有待加强跟踪随访。
