引用本文： 卢晓栋, 陈春智, 周渊峰, 邱甜, 王新华, 王佶, 柴毅明, 周水珍, 王艺, 吴冰冰. DNM1 基因变异致早发性婴儿癫痫性脑病 31 型 三例并文献复习. 癫痫杂志, 2021, 7(2): 104-111. doi: 10.7507/2096-0247.20210018 复制
Dynamin 1 基因（DNM1；NM_004408）位于染色体 9q34.11，编码位于 DNM1 蛋白，DNM1 基因变异致早发性婴儿癫痫性脑病 31 型，主要特征性临床表现为早发型难治性癫痫、发育落后和运动障碍，本文对在我院神经科登记的 3 例 DNM1 癫痫性脑病患儿的资料进行总结，并文献检索国内外报道的 DNM1 相关脑病病例，分析和探讨临床表型和基因型的相关性，以提高对该病的认识和诊断。
1 资料和方法
1.1 3 例病例资料
例 1 男，G1P1，足月，剖腹产，否认窒息抢救史。生后 8 月龄出现成串癫痫性痉挛发作，接受左乙拉西坦和丙戊酸钠治疗，发作频率每周 1～3 串，7～8 余次/串。脑电图（EEG）为高度失律，头颅核磁正常。随访至 30 月龄时，不追声不追物，不能抬头和独坐，无言语，肢体肌张力低下，平时能喝奶和吞咽稀饭，但不会咀嚼和吞咽固体食物。经家系全外显子二代测序，发现在 DNM1 基因第 4 号外显子区域一处杂合位点变异 NM_004408.4：c.415 G>A（P. Gly 139Arg），为错义变异（新发变异，考虑为致病性变异，PVS1+PS2[1]），该错义变异未见文献报道。
例 2 男，G1P1，足月，剖腹产，否认窒息抢救史。17 月龄首次发作，表现为局灶性运动性发作（一侧肢体阵挛）或继发双侧惊厥发作，接受左乙拉西坦和丙戊酸钠治疗，发作频率 2～3 次/月，EEG 为多灶性癫痫样放电（图 1），头部核磁共振成像（MRI）提示胼胝体发育不良。随访至 36 月龄时能翻身，不能独坐，无言语，平时只能喝奶和稀饭，不会咀嚼和吞咽固体食物。经癫痫基因 panel 二代测序，发现在 DNM1 基因第 4 号外显子区域一处杂合位点变异 NM_004408.4：c.415 G>A（P. Gly 139Arg）（图 2），为错义变异（新发变异，PM2+PM6+PP3[1]）。
图1
例 2 患儿脑电图
睡眠期多灶性癫痫样放电
Figure1. EEG of case 2Multifocal epileptiform discharge during sleep
图2
例 2 患儿以及父母 DNM1 基因测序
a. 患儿 DNM1 基因杂合位点变异 NM_004408.4：c.415 G>A（箭头）；b，c. 患儿父母相同位点未见此变异（箭头）
Figure2. DNM1 gene sequencing of case 2 and his parentsa. Heterozygous mutation of DNM1 gene in children with NM_004408.4: c.415 G>A (arrow); b, c. the same site mutation is not seen in the parents (arrow)
例 3 女，G4P2，足月，剖腹产，否认窒息抢救史（第 2 胎、第 3 胎人工流产）。出生后 2 月龄出现成串癫痫性痉挛发作，3 月龄起接受左乙拉西坦、丙戊酸钠、托吡酯和氯巴占治疗，发作频率每天 5～8 串，10 余次/串，EEG 为高度失律（图 3），头部 MRI 正常。随访至 24 月龄时不追声不追物，不能抬头和独坐，无言语，肢体肌张力低下，平时喝奶慢，不能咀嚼和吞咽米饭等固体食物。经家系全外显子二代测序，发现在 DNM1 基因第 4 号外显子区域一处杂合位点变异 NM_004408.4：c.545 C>A（P. Ala 182Asp），为错义变异（新发变异，考虑为致病性变异，PVS1+PS2[1]）（图 4），该错义变异未见文献报道。
图3
例 3 患儿脑电图
睡眠期高度失律
Figure3. EEG of case 3Highly irregular during sleep
图4
例 3 患儿以及父母 DNM1 基因测序
a. 患儿 DNM1 基因杂合位点变异 NM_004408.4：c.545 C>A（箭头）；b，c. 患儿父母相同位点未见此变异（箭头）
Figure4. DNM1 gene sequencing of case 2 and her parentsa. Heterozygous mutation of DNM1 gene in children with NM_004408.4: c.545 C>A (arrow); b, c. the same site mutation is not seen in the parents (arrow)
1.2 文献检索
截止至 2020 年 12 月，以“Dynamin 1”“DNM1”为检索词查阅中国知网数据库、万方数据库、在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）和 PubMed 数据库，11 篇文章报道 36 例 DNM1 相关脑病[2-13]，包括本组病例共计 39 例。我们总结并分析了 39 例 DNM1 相关脑病的基因变异位点和临床表现，药物治疗反应和头部影像改变。
1.3 统计学方法
采用 Stata 12.0 软件行统计分析：31 例临床资料完整的病例（包括起病年龄、癫痫发作形式和药物治疗反应）依据不同基因位点区分成 GTPase 酶结构域组和中间区域 2 组，计数资料的比较采用 Fisher 确切概率法。
2 结果
39 例 DNM1 相关脑病中，37 例（94.9%）为错义变异，1 例为框内插入变异，1 例为剪接变异，9 例（23.1%）基因变异为 c.709C>T（p.Arg237Trp）；基因变异位于 GTPase 酶结构域 28 例（71.8%），中间区域 9 例（23.1%），PH 结构域 2 例（5.1%）；37 例 GTPase 酶结构域和中间区域变异中，严重或显著智力发育障碍 36 例（92.3%），1 例不详；轻-中度智力发育障碍 2 例，基因变异位于 PH 结构域。肌张力低下 36 例（92.3%），基因变异分别位于 GTPase 酶结构域、中间区域和 PH 结构域，3 例不详；35 例（89.7%）诊断癫痫并接受抗癫痫药物（AEDs）治疗，GTPase 酶结构域和中间区域无癫痫发作各 1 例，PH 结构域 2 例均无癫痫发作，35 例中 28 例（80 %）多种癫痫发作形式，6 例单一癫痫发作形式，1 例不详；头部 MRI 异常 17 例，正常 15 例，7 例不详（表 1）。
表1
DMN1 脑病的临床特征
Table1.
Clinical features of DMN1 encephalopathy
31 例诊断癫痫并接受 AEDs 且资料完整（包括起病年龄、癫痫发作形式和药物治疗反应），GTPase 酶结构域 25 例，中间区域 6 例，20 例男孩（64.5%），26 例（83.9%）1 岁前出现癫痫发作，癫痫性痉挛发作（74.2%），强直-阵挛发作（48.4%），失神发作（41.9%），局灶性发作（38.7%），强直发作（35.5%），肌阵挛发作（32.3%），失张力发作（22.6%）和癫痫持续状态（19.4%），28 例（90.3%）为耐药性癫痫，不同基因变异位点区域的两组病例，失神发作具有统计学差异（P=0.02），在性别、起病年龄、其他癫痫发作形式和药物治疗反应上无统计学差异（表 2）。
表2
不同基因位点区域 DMN1 脑病的癫痫特征比较
Table2.
Comparison of epilepsy characteristics of DMN1 encephalopathy in different gene locus regions
3 讨论
Dynamin 1 基因编码 DNM1 蛋白，是一种鸟苷酸三磷酸酶（GTPase），主要在神经元表达，在突触前受体介导的突触囊泡內吞和循环发挥重要作用，同时在生后神经发育期间表达上调并参与突触的发生发展。DNM1 蛋白有 5 个结构域，其中 GTPase 酶结构域和中间区域是主要的功能域，体外研究表明，位于 GTPase 酶结构域的基因变异会干扰突触囊泡内吞、降低囊泡内吞的活性以及突触传递，位于中间区域的基因变异会破坏 DNM1 蛋白形成更大的寡聚体，而位于 PH 结构域的基因变异会影响磷酸肌醇的结合和突触囊泡再摄取[14-16]。
DNM1 基因变异致早发性婴儿癫痫性脑病 31 型，临床以早发型难治性癫痫、严重智力和语言发育障碍、运动障碍和肌张力低下为特征，综合分析文献报道的 39 例 DNM1 病例，肌张力低下与基因变异位点无相关性，提示肌张力低下是 DNM1 相关脑病的共有症状。GTPase 酶结构域和中间区域变异病例均有严重或显著的智力、言语发育障碍和运动障碍，本组 3 例病例基因变异位点位于 GTPase 酶结构域，临床表现均符合上述临床特点，同时本组病例均不会咀嚼和吞咽固体食物，既往文献均未提及，提示今后需关注 DNM1 相关脑病合并进食障碍的现象。
此外，文献报道的基因变异位点位于 PH 结构域的 2 例单卵孪生姐妹，除无癫痫发作外，智力、言语和运动障碍的程度好于基因变异位点位于 GTPase 酶结构域和中间区域的病例，但病情严重程度不同的机制尚未明确[5]，同时，也需要更多的 PH 结构域变异的病例来证实基因和表型之间的相关性。
35 例 DNM1 变异病例存在癫痫，80% 的病例具有多种癫痫发作形式，对 31 例资料完整的病例进一步统计学研究发现，男孩相对多见，80% 以上的病例在 1 岁前出现癫痫发作，最常见的癫痫发作类型是癫痫性痉挛发作，其次为强直-阵挛和失神发作，其他还包括局灶性、肌阵挛和强直发作等，90% 以上为耐药性癫痫，本组 3 例病例，癫痫发病年龄、癫痫发作形式和 AEDs 治疗反应与文献报道基本相符，提示对于病因不明的早发型癫痫性脑病，尤其表现为癫痫性痉挛发作和肌张力低下，需通过基因检测除外 DNM1 基因变异并明确病因。
有文献报道，在起病初的癫痫发作形式，在 GTPase 酶结构域和中间区域变异之间无明显差异[3]，对 31 病例所有的癫痫发作形式进一步细分后发现，GTPase 酶结构域组失神发作明显多于中间区域组，有统计学差异，但需更多的病例来证实失神发作和基因型之间的相关性，而在性别、起病年龄、其他癫痫发作形式和药物治疗反应上均无统计学差异，与文献报道相符[3, 8]，提示 GTPase 酶结构域和中间区域变异具有类似的临床表现，也提示两组变异具有相同的发病机制。
综上，肌张力低下、严重智力和运动障碍以及早发型癫痫是 DNM1 相关脑病的主要表现，癫痫性痉挛发作是最常见的发作形式，除失神发作外，GTPase 酶结构域和中间区域变异的临床和癫痫表型无明显区别，本组病例尚合并进食障碍。
Dynamin 1 基因（DNM1；NM_004408）位于染色体 9q34.11，编码位于 DNM1 蛋白，DNM1 基因变异致早发性婴儿癫痫性脑病 31 型，主要特征性临床表现为早发型难治性癫痫、发育落后和运动障碍，本文对在我院神经科登记的 3 例 DNM1 癫痫性脑病患儿的资料进行总结，并文献检索国内外报道的 DNM1 相关脑病病例，分析和探讨临床表型和基因型的相关性，以提高对该病的认识和诊断。
1 资料和方法
1.1 3 例病例资料
例 1 男，G1P1，足月，剖腹产，否认窒息抢救史。生后 8 月龄出现成串癫痫性痉挛发作，接受左乙拉西坦和丙戊酸钠治疗，发作频率每周 1～3 串，7～8 余次/串。脑电图（EEG）为高度失律，头颅核磁正常。随访至 30 月龄时，不追声不追物，不能抬头和独坐，无言语，肢体肌张力低下，平时能喝奶和吞咽稀饭，但不会咀嚼和吞咽固体食物。经家系全外显子二代测序，发现在 DNM1 基因第 4 号外显子区域一处杂合位点变异 NM_004408.4：c.415 G>A（P. Gly 139Arg），为错义变异（新发变异，考虑为致病性变异，PVS1+PS2[1]），该错义变异未见文献报道。
例 2 男，G1P1，足月，剖腹产，否认窒息抢救史。17 月龄首次发作，表现为局灶性运动性发作（一侧肢体阵挛）或继发双侧惊厥发作，接受左乙拉西坦和丙戊酸钠治疗，发作频率 2～3 次/月，EEG 为多灶性癫痫样放电（图 1），头部核磁共振成像（MRI）提示胼胝体发育不良。随访至 36 月龄时能翻身，不能独坐，无言语，平时只能喝奶和稀饭，不会咀嚼和吞咽固体食物。经癫痫基因 panel 二代测序，发现在 DNM1 基因第 4 号外显子区域一处杂合位点变异 NM_004408.4：c.415 G>A（P. Gly 139Arg）（图 2），为错义变异（新发变异，PM2+PM6+PP3[1]）。
图1
例 2 患儿脑电图
睡眠期多灶性癫痫样放电
Figure1. EEG of case 2Multifocal epileptiform discharge during sleep
图2
例 2 患儿以及父母 DNM1 基因测序
a. 患儿 DNM1 基因杂合位点变异 NM_004408.4：c.415 G>A（箭头）；b，c. 患儿父母相同位点未见此变异（箭头）
Figure2. DNM1 gene sequencing of case 2 and his parentsa. Heterozygous mutation of DNM1 gene in children with NM_004408.4: c.415 G>A (arrow); b, c. the same site mutation is not seen in the parents (arrow)
例 3 女，G4P2，足月，剖腹产，否认窒息抢救史（第 2 胎、第 3 胎人工流产）。出生后 2 月龄出现成串癫痫性痉挛发作，3 月龄起接受左乙拉西坦、丙戊酸钠、托吡酯和氯巴占治疗，发作频率每天 5～8 串，10 余次/串，EEG 为高度失律（图 3），头部 MRI 正常。随访至 24 月龄时不追声不追物，不能抬头和独坐，无言语，肢体肌张力低下，平时喝奶慢，不能咀嚼和吞咽米饭等固体食物。经家系全外显子二代测序，发现在 DNM1 基因第 4 号外显子区域一处杂合位点变异 NM_004408.4：c.545 C>A（P. Ala 182Asp），为错义变异（新发变异，考虑为致病性变异，PVS1+PS2[1]）（图 4），该错义变异未见文献报道。
图3
例 3 患儿脑电图
睡眠期高度失律
Figure3. EEG of case 3Highly irregular during sleep
图4
例 3 患儿以及父母 DNM1 基因测序
a. 患儿 DNM1 基因杂合位点变异 NM_004408.4：c.545 C>A（箭头）；b，c. 患儿父母相同位点未见此变异（箭头）
Figure4. DNM1 gene sequencing of case 2 and her parentsa. Heterozygous mutation of DNM1 gene in children with NM_004408.4: c.545 C>A (arrow); b, c. the same site mutation is not seen in the parents (arrow)
1.2 文献检索
截止至 2020 年 12 月，以“Dynamin 1”“DNM1”为检索词查阅中国知网数据库、万方数据库、在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）和 PubMed 数据库，11 篇文章报道 36 例 DNM1 相关脑病[2-13]，包括本组病例共计 39 例。我们总结并分析了 39 例 DNM1 相关脑病的基因变异位点和临床表现，药物治疗反应和头部影像改变。
1.3 统计学方法
采用 Stata 12.0 软件行统计分析：31 例临床资料完整的病例（包括起病年龄、癫痫发作形式和药物治疗反应）依据不同基因位点区分成 GTPase 酶结构域组和中间区域 2 组，计数资料的比较采用 Fisher 确切概率法。
2 结果
39 例 DNM1 相关脑病中，37 例（94.9%）为错义变异，1 例为框内插入变异，1 例为剪接变异，9 例（23.1%）基因变异为 c.709C>T（p.Arg237Trp）；基因变异位于 GTPase 酶结构域 28 例（71.8%），中间区域 9 例（23.1%），PH 结构域 2 例（5.1%）；37 例 GTPase 酶结构域和中间区域变异中，严重或显著智力发育障碍 36 例（92.3%），1 例不详；轻-中度智力发育障碍 2 例，基因变异位于 PH 结构域。肌张力低下 36 例（92.3%），基因变异分别位于 GTPase 酶结构域、中间区域和 PH 结构域，3 例不详；35 例（89.7%）诊断癫痫并接受抗癫痫药物（AEDs）治疗，GTPase 酶结构域和中间区域无癫痫发作各 1 例，PH 结构域 2 例均无癫痫发作，35 例中 28 例（80 %）多种癫痫发作形式，6 例单一癫痫发作形式，1 例不详；头部 MRI 异常 17 例，正常 15 例，7 例不详（表 1）。
表1
DMN1 脑病的临床特征
Table1.
Clinical features of DMN1 encephalopathy
31 例诊断癫痫并接受 AEDs 且资料完整（包括起病年龄、癫痫发作形式和药物治疗反应），GTPase 酶结构域 25 例，中间区域 6 例，20 例男孩（64.5%），26 例（83.9%）1 岁前出现癫痫发作，癫痫性痉挛发作（74.2%），强直-阵挛发作（48.4%），失神发作（41.9%），局灶性发作（38.7%），强直发作（35.5%），肌阵挛发作（32.3%），失张力发作（22.6%）和癫痫持续状态（19.4%），28 例（90.3%）为耐药性癫痫，不同基因变异位点区域的两组病例，失神发作具有统计学差异（P=0.02），在性别、起病年龄、其他癫痫发作形式和药物治疗反应上无统计学差异（表 2）。
表2
不同基因位点区域 DMN1 脑病的癫痫特征比较
Table2.
Comparison of epilepsy characteristics of DMN1 encephalopathy in different gene locus regions
3 讨论
Dynamin 1 基因编码 DNM1 蛋白，是一种鸟苷酸三磷酸酶（GTPase），主要在神经元表达，在突触前受体介导的突触囊泡內吞和循环发挥重要作用，同时在生后神经发育期间表达上调并参与突触的发生发展。DNM1 蛋白有 5 个结构域，其中 GTPase 酶结构域和中间区域是主要的功能域，体外研究表明，位于 GTPase 酶结构域的基因变异会干扰突触囊泡内吞、降低囊泡内吞的活性以及突触传递，位于中间区域的基因变异会破坏 DNM1 蛋白形成更大的寡聚体，而位于 PH 结构域的基因变异会影响磷酸肌醇的结合和突触囊泡再摄取[14-16]。
DNM1 基因变异致早发性婴儿癫痫性脑病 31 型，临床以早发型难治性癫痫、严重智力和语言发育障碍、运动障碍和肌张力低下为特征，综合分析文献报道的 39 例 DNM1 病例，肌张力低下与基因变异位点无相关性，提示肌张力低下是 DNM1 相关脑病的共有症状。GTPase 酶结构域和中间区域变异病例均有严重或显著的智力、言语发育障碍和运动障碍，本组 3 例病例基因变异位点位于 GTPase 酶结构域，临床表现均符合上述临床特点，同时本组病例均不会咀嚼和吞咽固体食物，既往文献均未提及，提示今后需关注 DNM1 相关脑病合并进食障碍的现象。
此外，文献报道的基因变异位点位于 PH 结构域的 2 例单卵孪生姐妹，除无癫痫发作外，智力、言语和运动障碍的程度好于基因变异位点位于 GTPase 酶结构域和中间区域的病例，但病情严重程度不同的机制尚未明确[5]，同时，也需要更多的 PH 结构域变异的病例来证实基因和表型之间的相关性。
35 例 DNM1 变异病例存在癫痫，80% 的病例具有多种癫痫发作形式，对 31 例资料完整的病例进一步统计学研究发现，男孩相对多见，80% 以上的病例在 1 岁前出现癫痫发作，最常见的癫痫发作类型是癫痫性痉挛发作，其次为强直-阵挛和失神发作，其他还包括局灶性、肌阵挛和强直发作等，90% 以上为耐药性癫痫，本组 3 例病例，癫痫发病年龄、癫痫发作形式和 AEDs 治疗反应与文献报道基本相符，提示对于病因不明的早发型癫痫性脑病，尤其表现为癫痫性痉挛发作和肌张力低下，需通过基因检测除外 DNM1 基因变异并明确病因。
有文献报道，在起病初的癫痫发作形式，在 GTPase 酶结构域和中间区域变异之间无明显差异[3]，对 31 病例所有的癫痫发作形式进一步细分后发现，GTPase 酶结构域组失神发作明显多于中间区域组，有统计学差异，但需更多的病例来证实失神发作和基因型之间的相关性，而在性别、起病年龄、其他癫痫发作形式和药物治疗反应上均无统计学差异，与文献报道相符[3, 8]，提示 GTPase 酶结构域和中间区域变异具有类似的临床表现，也提示两组变异具有相同的发病机制。
综上，肌张力低下、严重智力和运动障碍以及早发型癫痫是 DNM1 相关脑病的主要表现，癫痫性痉挛发作是最常见的发作形式，除失神发作外，GTPase 酶结构域和中间区域变异的临床和癫痫表型无明显区别，本组病例尚合并进食障碍。
