急性脑损伤会在大脑中迅速诱发神经炎症以及活性氧和活性氮的产生，增加癫痫发作的易感性。这些现象可相互促进，并在癫痫发生以及慢性自发性癫痫发作期间持续存在。一些具有抗炎和抗氧化作用的药物已经在临床上开始使用，且具有安全性，它们的治疗作用通过靶向分子信号通路来介导，如 IL-1β-IL-1R1 轴和 TLR4、P2X7 受体，抗氧化应激转录因子 Nrf2 等，因此可为防治癫痫提供潜在的新疗法。本文就可能参与癫痫发生发展的神经炎症和氧化应激，以及相关的生物学指标作一综述。
癫痫是脑部神经元异常放电所致的一种神经系统常见疾病，具有反复性、自发性发作的特征，并常伴有共患病，严重影响着患者的生活质量[1]。尽管现有的药物治疗方法多种多样，但仍有近 1/3 的癫痫患者对抗癫痫药物（AEDs）耐药，患有难治性癫痫[2]。因此，研究癫痫的发病机制、探索新的治疗方法非常重要。癫痫发生的范围不限于首次癫痫发作，在疾病进展过程中也可继续发展。对癫痫敏感的生物标志物有助于新型药物的研发，从而可通过减轻癫痫发作负担，提供神经保护作用或减少共患病来改善疾病进程[3]。
癫痫发生的病理生理学已经得到了深入的研究，从而确定了由不同原因（如神经创伤、卒中、发热等）引起的癫痫发生中常见的分子改变。神经炎症和氧化应激存在于难治性癫痫患者致痫灶和多种癫痫动物模型中，且它们所产生的生物标志物可在血液中或者通过神经影像学检测[4, 5]。本文将对神经炎症和氧化应激作一综述，阐述癫痫发生中相关的生物学指标，为防治癫痫提供新靶点。
1 神经炎症
临床及动物实验研究显示，在难治性癫痫患者致痫灶和多种癫痫动物模型中，激活的炎症细胞和多种炎症介质表达升高。炎症分子可与其相应受体结合直接对神经元功能产生影响，或通过调控神经胶质细胞的生理学功能间接影响神经元的功能，从而改变神经传导和神经元的兴奋性，促进癫痫发作。此外，癫痫发作也可促进炎症反应的发生，二者相互促进，形成癫痫发展的恶性循环[6]。
1.1 动物模型中炎症通路的激活
癫痫发生的动物模型，尤其是由电刺激或化学药物诱发癫痫发作的实验模型，在癫痫动物原发性损伤的大脑区域中都存在神经炎症反应。这种迅速出现的炎症反应与活化的神经胶质细胞、神经元和血脑屏障（Blood brain barrier，BBB）的细胞成分释放的促炎介质及相关的细胞内信号通路的激活有关，如白介素 1β（Interleukin -1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子 α（Tumor necrosis factor α，TNF -α）、转化生长因子 β（Transforming growth factor β，TNF-β）、环氧化酶 2（Cyclooxygenases-2，COX2）-前列腺素 E2（Prostaglandin-E2，PGE2）轴等[7, 8]。渗透到脑血管周围的血液中性粒细胞、单核细胞或淋巴细胞可诱导神经炎症的发生，全身性或血管性病变（如感染、自身免疫性疾病等）也会引起神经炎症[9]。癫痫持续状态后浸润到小鼠脑组织中的单核细胞表达的 IL-1β 水平明显增加。研究表明，抑制单核细胞聚集可减少血脑屏障的破坏并减轻神经元损伤，从而减轻癫痫持续状态（SE）所致的有害后果[10]。
1.2 获得性癫痫动物模型中的抗炎干预治疗
近年来，大量研究在癫痫发生过程中或自发性癫痫发作后，以炎症通路为药物靶点，试图阐明神经炎症在癫痫发生过程的作用。我们将主要通过 IL-1β−IL-1R1 轴、以高迁移率族蛋白 B1（High mobility group protein，HMGB1）为配体的 Toll 样受体 4（Toll-like receptor 4，TLR4）、以 ATP 为配体的嘌呤能 P2X7 受体（Purinergic P2X7 receptor，P2X7R）和以 PGE2 为配体的 EP2 受体（E-series of prostaglandin receptors-2，EP2R）来阐述该类药物干预疗法。
对 IL-1β-IL-1R1 和 HMGB1-TLR4 信号通路的药理学阻断证明了这些炎症信号对癫痫发作机制起到一定的作用。选择性阻断 IL-1β-IL-1R1 和 HMGB1-TLR4 轴可使实验动物的急性或慢性反复性癫痫发作的频率减少 50%～70%[11, 12]。在实验动物发生 SE 后给予抗 HMGB1 抗体，显著降低了癫痫发作的严重程度并改善了受损的认知功能[13]。值得注意的是，自发性癫痫发作后对动物用特异性 P2X7 受体拮抗剂处理，也会产生相似的疾病治疗效果。抑制 COX-2 对癫痫发生产生抑制作用的研究证据仍难以获得，因为其对自发性癫痫发作频率的降低和增加的结果都有报道[14, 15]。然而，EP2 受体拮抗剂也能提供神经保护作用，阻断 EP2 受体可降低与 SE 有关的死亡率并可改善认知缺陷，促进动物损伤后的功能恢复[16]。
这些研究表明，神经炎症在癫痫的发生发展过程中起到一定的病理生理作用，抗炎干预治疗虽然无法阻止本身的癫痫发作，但可显著改善疾病进程并减轻癫痫发作的负担。它们可能为癫痫的治疗提供潜在的新靶点。
1.3 炎症分子在癫痫中的作用机制
1.3.1 细胞因子对谷氨酸能和 GABA 能神经元的影响
IL-1β 激活神经元中的 IL-1R1，诱导了 Src 激酶介导的 N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）NR2B 亚基的酪氨酸磷酸化，从而使谷氨酸受体介导的 Ca2+内流增强，增加了神经元的兴奋性和癫痫发作的易感性[17]。由 HMGB1 激活的 TLR4 信号通路也通过相同的机制促进癫痫发生[18]。TNF-α 激活神经元的 P55 受体（TNF 的 I 型受体，TNFR1），通过 PI3K（phosphatidylinositol 3 kinase，磷脂酰肌醇激酶）来促进 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole- propionic acid receptor，AMPAR）GluR2 亚基的磷酸化从而调节谷氨酸受体介导的 Ca2+通透性，从而促进癫痫发作[19]。IL-1β、HMGB1 和 TNF 也通过抑制星形胶质细胞对谷氨酸的再摄取、促进星形胶质细胞和小胶质细胞谷氨酸的释放，增加细胞外谷氨酸的浓度，从而升高神经元的兴奋性[20]。
P2X7 受体是 ATP 门控离子通道受体，主要在小胶质细胞中表达。在癫痫患者和实验模型中均检测到该受体的表达增加。P2X7 受体及其介导的信号通路可激活炎症反应，如 IL-1β 和 TNF-α 的释放[21]，P2X7 受体还可诱导星形胶质细胞释放谷氨酸，导致兴奋性毒性。
IL-1β 和 TNF 也影响 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）介导的神经传导。IL-1β 可抑制 GABA 介导的 Cl-流，高浓度的 IL-1β 降低了颞叶癫痫患者海马标本中 GABA 诱发的电流振幅，IL-1β 的作用机制与 IL-1R1 和蛋白激酶 C（Protein kinase C，PKC）的活化有关[22]。TNF 诱导 GABAA 受体的内吞作用，并通过激活 TNFR1 降低抑制性突触的作用[23]。
由此可见，细胞因子可影响神经传导和神经元的兴奋性，降低癫痫发作的阈值，增加癫痫发作的易感性。
1.3.2 COX-2 相关通路
COX-2 属于促炎介质，在癫痫患者和实验动物癫痫发作时，COX2 可在脑组织内被迅速诱导。但抑制 C0X-2 可产生不同效应，即可减少癫痫发作产生神经保护作用，也可加重慢性癫痫发作所致的损伤后果，这可能与 COX-2 抑制剂的类型和所选用的实验模型有关[14, 15]。PGE2 是 COX-2 的产物，在促进炎症分子释放和神经兴奋性毒性中起到重要作用。PGE2 作用于 EP1 受体，通过磷脂酶 C 激活海藻酸受体（Kainate receptor，KAR）介导神经炎症、海马神经元变性及 SE 的发生[24]。PGE2 作用于 EP2 受体可因细胞类型的不同产生不同效应：PGE2 激活神经元 EP2 受体通过 cAMP-PKA 信号通路产生神经保护作用，而作用于神经胶质细胞 EP2 受体可导致神经变性[25]。
有研究表明，COX-2 还可介导多药转运蛋白— P -糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）在脑血管的高表达，P-gp 过表达可限制某些 AEDs 进入致痫灶，从而导致耐药，且该现象与谷氨酸释放有关[26]。
1.3.3 血脑屏障和 TGF-β 通路
BBB 内皮细胞和血管周围星形胶质细胞中 IL-1R1 和 TLR4 的激活可通过诱导紧密连接蛋白的降解来影响 BBB 的通透性[27]。BBB 受损后白蛋白可渗透到脑内细胞间隙，进而激活星形胶质细胞中 TGF-β 信号通路，破坏对 K+ 的缓冲能力和谷氨酸代谢，增加兴奋性突触发生，导致神经元兴奋性升高，降低癫痫发作阈值[28]。
2 氧化应激
氧化应激（Oxidative stress，OS）是由于线粒体功能障碍及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶，黄嘌呤氧化酶和诱导型一氧化氮合酶（inducible Nitric oxide synthase，iNOS）活性增加而产生的活性氧（Reactive oxygen species，ROS）和活性氮（Reactive nitrogen species，RNS）引起的氧化损伤。氧化应激由包括 SE 在内的急性脑损伤迅速触发，主要涉及神经元和神经胶质细胞，而且与神经炎症密切相关。氧化应激可促进神经元、神经胶质细胞和内皮细胞释放 HMGB1，激活 HMGB1-TLR4 信号通路，导致过度兴奋性、促进癫痫发作[29]。另外，癫痫发作会产生大量自由基，导致氧化应激损伤，在多种癫痫动物模型中和癫痫患者脑组织标本及血液标本中，均可检测到氧化应激标记物，如 iNOS、氧化型和还原型谷胱甘肽（GSSG / GSH）比值的增加[30]。
2.1 抗氧化治疗
迄今为止，在癫痫动物模型中测试的抗氧化剂未对 SE 的急性期产生影响，但这些治疗方法可挽救认知功能缺陷并降低 SE 引起的死亡率，提供神经保护作用[31]。最新研究使用了抗氧化药物，如可促进 GSH 的合成的 N-乙酰基半胱氨酸（ N-acetylcysteine，NAC）、可促进抗氧化应激转录因子核因子 E2 相关因子 2 （Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）介导的抗氧化酶转录的萝卜硫烷（SFN）和 RTA 408，这些药物在 SE 发作后给药，与抗炎治疗效果类似，抗氧化剂可以阻止癫痫发作的进展，从而使慢性癫痫发作频率降低，且还可减少神经元细胞的丢失并挽救认知缺陷[4, 32]。此外，NAC 和 SFN 联合应用在减轻氧化应激所致损伤方面产生的疗效比单药治疗效果更佳，且可延缓癫痫发作并缩短发作时程[4]。
3 神经炎症和氧化应激的标志物
若神经炎症和氧化应激促进癫痫的发生发展，则脑组织中炎症和氧化应激产生的生物标志物的检测有助于预测癫痫患者的预后。此外，这些标志物也可以提供药物作用的药效学指标。
部分炎症分子在癫痫的诊断或预测方面具有一定的临床价值。在动物癫痫模型中，HMGB1 水平在 SE 后表达升高；创伤后脑损伤患者血液中 HMGB1 和 IL-1β 水平升高，并且是不良结果或创伤后癫痫的预测因子[33, 34]。在癫痫患者的血液可检测到到氧化应激增加的标志物，尤其是抗氧化分子如过氧化氢酶、GSH 和超氧化物歧化酶[35]。还有研究表明，难治性癫痫患者进行癫痫病灶切除术后，氧化应激的标记物有所减少[36]。
再者，核磁共振成像（MRI）或正电子发射计算机断层显像（PET）分子影像学检查为检测脑组织中的神经炎症和氧化应激提供了灵敏的工具，从而有助于确定癫痫中的生物标志物[37]。
4 临床应用
动物实验研究曾证实以 IL-1β 为药物靶点的抗癫痫作用，有临床研究使用 IL-1R1 拮抗剂 Anakinra 对诊断为热性感染相关癫痫综合征（Febrile infection–related epilepsy syndrome，FIRES）的儿童进行治疗，这种特异性抗炎治疗成功减少了癫痫发作[38]。其他靶向与癫痫发作有关的炎症介质的药物（如抗 TNF 抗体、IL‐1R1/TLR4 信号通路阻断剂）对难治性癫痫患者也有治疗效果[11]。此外还有研究表明，对进行性肌阵挛性癫痫 I 型（Progressive myoclonus epilepsy，EPM1）患者进行高剂量 NAC 治疗，可减轻癫痫发作、共济失调的严重程度，显著改善症状进展[39]。
由此可见，对癫痫患者进行抗炎或抗氧化治疗可产生一定的治疗效果。但在临床应用中也应考虑可进行抗炎或抗氧化治疗患者的选择以及此类疗法可能带来的不良反应。脑组织中神经炎症和氧化应激产生的生物标志物有助于筛选可使用此类疗法的癫痫患者，患者人群选择不当或在最佳治疗窗之外进行抗炎或抗氧化治疗可能会无效甚至导致疾病恶化。实际上，一些参与炎症反应的细胞，如小胶质细胞和星形胶质细胞，也参与了脑组织损伤后的修复和突触的可塑性[40]，因此，研发此类药物时应当避免干扰这些有益机制。
5 小结
综上，临床及动物实验研究表明，致痫性损伤后产生神经炎症和氧化应激，并在癫痫发作过程中持续存在[5]。神经炎症和氧化应激与癫痫发生密切相关，一方面，炎症分子和氧化应激可通过激活相关的信号通路增加神经元的兴奋性、降低癫痫发作的阈值，促进癫痫发作；另一方面，癫痫发作也可促进炎症反应和氧化应激的发生。一些在动物模型中有效的抗炎和抗氧化药物已经在临床上开始应用，并对难治性癫痫患者显示出治疗作用[7, 38]。因此，研究促进癫痫发生的神经炎症反应及氧化应激、检测相关的生物标志物，可为新型 AEDs 的研发，为癫痫患者尤其是难治性癫痫患者的治疗提供新的选择。
癫痫是脑部神经元异常放电所致的一种神经系统常见疾病，具有反复性、自发性发作的特征，并常伴有共患病，严重影响着患者的生活质量[1]。尽管现有的药物治疗方法多种多样，但仍有近 1/3 的癫痫患者对抗癫痫药物（AEDs）耐药，患有难治性癫痫[2]。因此，研究癫痫的发病机制、探索新的治疗方法非常重要。癫痫发生的范围不限于首次癫痫发作，在疾病进展过程中也可继续发展。对癫痫敏感的生物标志物有助于新型药物的研发，从而可通过减轻癫痫发作负担，提供神经保护作用或减少共患病来改善疾病进程[3]。
癫痫发生的病理生理学已经得到了深入的研究，从而确定了由不同原因（如神经创伤、卒中、发热等）引起的癫痫发生中常见的分子改变。神经炎症和氧化应激存在于难治性癫痫患者致痫灶和多种癫痫动物模型中，且它们所产生的生物标志物可在血液中或者通过神经影像学检测[4, 5]。本文将对神经炎症和氧化应激作一综述，阐述癫痫发生中相关的生物学指标，为防治癫痫提供新靶点。
1 神经炎症
临床及动物实验研究显示，在难治性癫痫患者致痫灶和多种癫痫动物模型中，激活的炎症细胞和多种炎症介质表达升高。炎症分子可与其相应受体结合直接对神经元功能产生影响，或通过调控神经胶质细胞的生理学功能间接影响神经元的功能，从而改变神经传导和神经元的兴奋性，促进癫痫发作。此外，癫痫发作也可促进炎症反应的发生，二者相互促进，形成癫痫发展的恶性循环[6]。
1.1 动物模型中炎症通路的激活
癫痫发生的动物模型，尤其是由电刺激或化学药物诱发癫痫发作的实验模型，在癫痫动物原发性损伤的大脑区域中都存在神经炎症反应。这种迅速出现的炎症反应与活化的神经胶质细胞、神经元和血脑屏障（Blood brain barrier，BBB）的细胞成分释放的促炎介质及相关的细胞内信号通路的激活有关，如白介素 1β（Interleukin -1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子 α（Tumor necrosis factor α，TNF -α）、转化生长因子 β（Transforming growth factor β，TNF-β）、环氧化酶 2（Cyclooxygenases-2，COX2）-前列腺素 E2（Prostaglandin-E2，PGE2）轴等[7, 8]。渗透到脑血管周围的血液中性粒细胞、单核细胞或淋巴细胞可诱导神经炎症的发生，全身性或血管性病变（如感染、自身免疫性疾病等）也会引起神经炎症[9]。癫痫持续状态后浸润到小鼠脑组织中的单核细胞表达的 IL-1β 水平明显增加。研究表明，抑制单核细胞聚集可减少血脑屏障的破坏并减轻神经元损伤，从而减轻癫痫持续状态（SE）所致的有害后果[10]。
1.2 获得性癫痫动物模型中的抗炎干预治疗
近年来，大量研究在癫痫发生过程中或自发性癫痫发作后，以炎症通路为药物靶点，试图阐明神经炎症在癫痫发生过程的作用。我们将主要通过 IL-1β−IL-1R1 轴、以高迁移率族蛋白 B1（High mobility group protein，HMGB1）为配体的 Toll 样受体 4（Toll-like receptor 4，TLR4）、以 ATP 为配体的嘌呤能 P2X7 受体（Purinergic P2X7 receptor，P2X7R）和以 PGE2 为配体的 EP2 受体（E-series of prostaglandin receptors-2，EP2R）来阐述该类药物干预疗法。
对 IL-1β-IL-1R1 和 HMGB1-TLR4 信号通路的药理学阻断证明了这些炎症信号对癫痫发作机制起到一定的作用。选择性阻断 IL-1β-IL-1R1 和 HMGB1-TLR4 轴可使实验动物的急性或慢性反复性癫痫发作的频率减少 50%～70%[11, 12]。在实验动物发生 SE 后给予抗 HMGB1 抗体，显著降低了癫痫发作的严重程度并改善了受损的认知功能[13]。值得注意的是，自发性癫痫发作后对动物用特异性 P2X7 受体拮抗剂处理，也会产生相似的疾病治疗效果。抑制 COX-2 对癫痫发生产生抑制作用的研究证据仍难以获得，因为其对自发性癫痫发作频率的降低和增加的结果都有报道[14, 15]。然而，EP2 受体拮抗剂也能提供神经保护作用，阻断 EP2 受体可降低与 SE 有关的死亡率并可改善认知缺陷，促进动物损伤后的功能恢复[16]。
这些研究表明，神经炎症在癫痫的发生发展过程中起到一定的病理生理作用，抗炎干预治疗虽然无法阻止本身的癫痫发作，但可显著改善疾病进程并减轻癫痫发作的负担。它们可能为癫痫的治疗提供潜在的新靶点。
1.3 炎症分子在癫痫中的作用机制
1.3.1 细胞因子对谷氨酸能和 GABA 能神经元的影响
IL-1β 激活神经元中的 IL-1R1，诱导了 Src 激酶介导的 N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）NR2B 亚基的酪氨酸磷酸化，从而使谷氨酸受体介导的 Ca2+内流增强，增加了神经元的兴奋性和癫痫发作的易感性[17]。由 HMGB1 激活的 TLR4 信号通路也通过相同的机制促进癫痫发生[18]。TNF-α 激活神经元的 P55 受体（TNF 的 I 型受体，TNFR1），通过 PI3K（phosphatidylinositol 3 kinase，磷脂酰肌醇激酶）来促进 α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole- propionic acid receptor，AMPAR）GluR2 亚基的磷酸化从而调节谷氨酸受体介导的 Ca2+通透性，从而促进癫痫发作[19]。IL-1β、HMGB1 和 TNF 也通过抑制星形胶质细胞对谷氨酸的再摄取、促进星形胶质细胞和小胶质细胞谷氨酸的释放，增加细胞外谷氨酸的浓度，从而升高神经元的兴奋性[20]。
P2X7 受体是 ATP 门控离子通道受体，主要在小胶质细胞中表达。在癫痫患者和实验模型中均检测到该受体的表达增加。P2X7 受体及其介导的信号通路可激活炎症反应，如 IL-1β 和 TNF-α 的释放[21]，P2X7 受体还可诱导星形胶质细胞释放谷氨酸，导致兴奋性毒性。
IL-1β 和 TNF 也影响 γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）介导的神经传导。IL-1β 可抑制 GABA 介导的 Cl-流，高浓度的 IL-1β 降低了颞叶癫痫患者海马标本中 GABA 诱发的电流振幅，IL-1β 的作用机制与 IL-1R1 和蛋白激酶 C（Protein kinase C，PKC）的活化有关[22]。TNF 诱导 GABAA 受体的内吞作用，并通过激活 TNFR1 降低抑制性突触的作用[23]。
由此可见，细胞因子可影响神经传导和神经元的兴奋性，降低癫痫发作的阈值，增加癫痫发作的易感性。
1.3.2 COX-2 相关通路
COX-2 属于促炎介质，在癫痫患者和实验动物癫痫发作时，COX2 可在脑组织内被迅速诱导。但抑制 C0X-2 可产生不同效应，即可减少癫痫发作产生神经保护作用，也可加重慢性癫痫发作所致的损伤后果，这可能与 COX-2 抑制剂的类型和所选用的实验模型有关[14, 15]。PGE2 是 COX-2 的产物，在促进炎症分子释放和神经兴奋性毒性中起到重要作用。PGE2 作用于 EP1 受体，通过磷脂酶 C 激活海藻酸受体（Kainate receptor，KAR）介导神经炎症、海马神经元变性及 SE 的发生[24]。PGE2 作用于 EP2 受体可因细胞类型的不同产生不同效应：PGE2 激活神经元 EP2 受体通过 cAMP-PKA 信号通路产生神经保护作用，而作用于神经胶质细胞 EP2 受体可导致神经变性[25]。
有研究表明，COX-2 还可介导多药转运蛋白— P -糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）在脑血管的高表达，P-gp 过表达可限制某些 AEDs 进入致痫灶，从而导致耐药，且该现象与谷氨酸释放有关[26]。
1.3.3 血脑屏障和 TGF-β 通路
BBB 内皮细胞和血管周围星形胶质细胞中 IL-1R1 和 TLR4 的激活可通过诱导紧密连接蛋白的降解来影响 BBB 的通透性[27]。BBB 受损后白蛋白可渗透到脑内细胞间隙，进而激活星形胶质细胞中 TGF-β 信号通路，破坏对 K+ 的缓冲能力和谷氨酸代谢，增加兴奋性突触发生，导致神经元兴奋性升高，降低癫痫发作阈值[28]。
2 氧化应激
氧化应激（Oxidative stress，OS）是由于线粒体功能障碍及烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶，黄嘌呤氧化酶和诱导型一氧化氮合酶（inducible Nitric oxide synthase，iNOS）活性增加而产生的活性氧（Reactive oxygen species，ROS）和活性氮（Reactive nitrogen species，RNS）引起的氧化损伤。氧化应激由包括 SE 在内的急性脑损伤迅速触发，主要涉及神经元和神经胶质细胞，而且与神经炎症密切相关。氧化应激可促进神经元、神经胶质细胞和内皮细胞释放 HMGB1，激活 HMGB1-TLR4 信号通路，导致过度兴奋性、促进癫痫发作[29]。另外，癫痫发作会产生大量自由基，导致氧化应激损伤，在多种癫痫动物模型中和癫痫患者脑组织标本及血液标本中，均可检测到氧化应激标记物，如 iNOS、氧化型和还原型谷胱甘肽（GSSG / GSH）比值的增加[30]。
2.1 抗氧化治疗
迄今为止，在癫痫动物模型中测试的抗氧化剂未对 SE 的急性期产生影响，但这些治疗方法可挽救认知功能缺陷并降低 SE 引起的死亡率，提供神经保护作用[31]。最新研究使用了抗氧化药物，如可促进 GSH 的合成的 N-乙酰基半胱氨酸（ N-acetylcysteine，NAC）、可促进抗氧化应激转录因子核因子 E2 相关因子 2 （Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）介导的抗氧化酶转录的萝卜硫烷（SFN）和 RTA 408，这些药物在 SE 发作后给药，与抗炎治疗效果类似，抗氧化剂可以阻止癫痫发作的进展，从而使慢性癫痫发作频率降低，且还可减少神经元细胞的丢失并挽救认知缺陷[4, 32]。此外，NAC 和 SFN 联合应用在减轻氧化应激所致损伤方面产生的疗效比单药治疗效果更佳，且可延缓癫痫发作并缩短发作时程[4]。
3 神经炎症和氧化应激的标志物
若神经炎症和氧化应激促进癫痫的发生发展，则脑组织中炎症和氧化应激产生的生物标志物的检测有助于预测癫痫患者的预后。此外，这些标志物也可以提供药物作用的药效学指标。
部分炎症分子在癫痫的诊断或预测方面具有一定的临床价值。在动物癫痫模型中，HMGB1 水平在 SE 后表达升高；创伤后脑损伤患者血液中 HMGB1 和 IL-1β 水平升高，并且是不良结果或创伤后癫痫的预测因子[33, 34]。在癫痫患者的血液可检测到到氧化应激增加的标志物，尤其是抗氧化分子如过氧化氢酶、GSH 和超氧化物歧化酶[35]。还有研究表明，难治性癫痫患者进行癫痫病灶切除术后，氧化应激的标记物有所减少[36]。
再者，核磁共振成像（MRI）或正电子发射计算机断层显像（PET）分子影像学检查为检测脑组织中的神经炎症和氧化应激提供了灵敏的工具，从而有助于确定癫痫中的生物标志物[37]。
4 临床应用
动物实验研究曾证实以 IL-1β 为药物靶点的抗癫痫作用，有临床研究使用 IL-1R1 拮抗剂 Anakinra 对诊断为热性感染相关癫痫综合征（Febrile infection–related epilepsy syndrome，FIRES）的儿童进行治疗，这种特异性抗炎治疗成功减少了癫痫发作[38]。其他靶向与癫痫发作有关的炎症介质的药物（如抗 TNF 抗体、IL‐1R1/TLR4 信号通路阻断剂）对难治性癫痫患者也有治疗效果[11]。此外还有研究表明，对进行性肌阵挛性癫痫 I 型（Progressive myoclonus epilepsy，EPM1）患者进行高剂量 NAC 治疗，可减轻癫痫发作、共济失调的严重程度，显著改善症状进展[39]。
由此可见，对癫痫患者进行抗炎或抗氧化治疗可产生一定的治疗效果。但在临床应用中也应考虑可进行抗炎或抗氧化治疗患者的选择以及此类疗法可能带来的不良反应。脑组织中神经炎症和氧化应激产生的生物标志物有助于筛选可使用此类疗法的癫痫患者，患者人群选择不当或在最佳治疗窗之外进行抗炎或抗氧化治疗可能会无效甚至导致疾病恶化。实际上，一些参与炎症反应的细胞，如小胶质细胞和星形胶质细胞，也参与了脑组织损伤后的修复和突触的可塑性[40]，因此，研发此类药物时应当避免干扰这些有益机制。
5 小结
综上，临床及动物实验研究表明，致痫性损伤后产生神经炎症和氧化应激，并在癫痫发作过程中持续存在[5]。神经炎症和氧化应激与癫痫发生密切相关，一方面，炎症分子和氧化应激可通过激活相关的信号通路增加神经元的兴奋性、降低癫痫发作的阈值，促进癫痫发作；另一方面，癫痫发作也可促进炎症反应和氧化应激的发生。一些在动物模型中有效的抗炎和抗氧化药物已经在临床上开始应用，并对难治性癫痫患者显示出治疗作用[7, 38]。因此，研究促进癫痫发生的神经炎症反应及氧化应激、检测相关的生物标志物，可为新型 AEDs 的研发，为癫痫患者尤其是难治性癫痫患者的治疗提供新的选择。