丙戊酸（Valproate，VPA）是一种广谱抗癫痫药物（Antiepileptic drugs，AEDs），相较于其他 AEDs，其对儿童癫痫综合征和特发性全面性癫痫（Idiopathic generalized epilepsy，IGE）更为有效。2018 年，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）就 VPA 在女童和育龄期女性中的使用颁布了全新的限制条例，以避免患者在妊娠期间暴露于 VPA。此次对现有限制条例的进一步加强在患者和医学界中引发了广泛的争议和讨论。在育龄期女性中，仍有很大比例的癫痫综合征患者在使用 VPA，此外，VPA 替代药物的致畸信息缺乏，均为如何管理此类患者带来了不确定性。在本意见声明中，欧洲癫痫专家组基于文献回顾和临床经验，提出了针对不同癫痫类型的女童、育龄期女性和孕妇 AEDs 治疗的综合建议。
丙戊酸（Valproate，VPA）是全球范围内最为常用的抗癫痫药物（AEDs）之一[1]。对于明确诊断为遗传性全面性癫痫（亦称为特发性全面性癫痫，Idiopathic generalized epilepsy，IGE）的成人和儿童患者，VPA 是一项常规药物选择[2, 3]。但是，许多其他 AEDs，包括苯二氮卓类药物、乙琥胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、吡仑帕奈、托吡酯和唑尼沙胺[2, 4-6]，同样能有效控制全面性癫痫发作。
总体而言，VPA 在 IGE 的治疗方面比其他药物更为有效[4, 5]。约 30% 的 IGE 患者对除 VPA 以外的其他 AEDs 耐药[7, 8]，但鉴于 VPA 的相关不良反应，尤其是针对青少年和年轻女性患者群体[9]，临床越来越倾向于开具耐受性更好的 AEDs。
根据 EURAP 国际妊娠登记研究，宫内暴露 VPA（尤其是高剂量的 VPA）所致的主要先天畸形（Major congenital malformations，MCMs）的发生率为 4%～10.7%[10, 11]。而拉莫三嗪、低剂量卡马西平和左乙拉西坦的致畸风险则相对较低[11]。
一些研究提到，胎儿宫内暴露 VPA 与其智商（IQ）受损和认知发育迟缓的风险相关[12-14]。VPA 剂量超过 800～1 000 mg/d 可能与 IQ 降低相关，而 VPA 剂量低于 800 mg/d 则与言语 IQ 的降低相关，在这些情况下患儿需要获得相关的教育支持[15, 16]。
经观察，宫内暴露于 VPA 的儿童患自闭症谱系障碍、多动症和注意力缺陷障碍、以及适应性障碍的比率高于宫内暴露于拉莫三嗪或卡马西平的儿童[17, 18]。然而，近期的一项 Net Meta 分析表明，奥卡西平和拉莫三嗪也可能与自闭症的发生有关[19]。
需权衡妊娠期癫痫发作对母亲和胎儿的影响和 AEDs 的潜在致畸风险。强直阵挛发作会增加孕产妇发病率和死亡率，而伴有意识丧失的持续性癫痫发作、反复全面性癫痫发作和癫痫持续状态还会影响婴儿的 IQ[20-22]。
2018 年 5 月，欧洲委员会批准了欧洲药品管理局 (European Medicines Agency，EMA) 药物警戒风险评估委员会 (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC) 建议采取的全新措施[23]。这些措施加强了先前有关 VPA 在女童、育龄期女性和孕妇中的使用限制，并纳入了避孕计划。根据这些新措施，VPA 仅在无其他合适的替代药物时方可在妊娠期使用，并且仅在严格避孕的情况下方可用于育龄期女性。而对于那些 VPA 治疗应答率高的癫痫综合征，则需要回顾治疗策略。由于孕妇不能被纳入 AEDs 的临床试验中，因此必须基于现有的登记数据和临床经验来给出建议。
1 目标
在本专家意见中，欧洲癫痫专家组讨论了如何最大程度地降低女童、育龄期女性、孕妇及哺乳期女性使用 AEDs 的相关风险，并提出了实用性建议，以帮助临床医生更好地遵循 2018 年 EMA 颁布的妊娠期间避免使用 VPA 的规定。
2 方法
欧洲癫痫专家组共召开了两次会议，探讨在临床实践中，应如何在妊娠或计划妊娠的女性癫痫患者中安全有效地替换和停止 VPA 治疗。赛诺菲公司赞助了在巴黎举办的这两次会议，且并未干预建议的拟定。在 2018 年 10 月 8 日举办的第一场会议上，每位专家依次介绍了他们在临床实践中遇到的相关病例，这些病例涵盖了开具 VPA 处方的神经科医生可能遇到的各类情况。在 Schmitz 教授的主持下，各位专家对这些病例进行了展示，并共同探讨了关于 VPA 换药和停药方面有限的文献，同时专家组还指出，目前仍缺乏其他 AEDs 在女童、育龄期女性和孕妇中使用的充分证据。此外，专家组还重点讨论了在女童和育龄期女性中，VPA 单药或多药联合治疗癫痫综合征时的替代治疗方案，同时对妊娠期和哺乳期患者也分别进行了讨论。
第二次会议于 2019 年 1 月 30 日举行，旨在解决证据缺乏和其他尚未解决的问题。本次会议由 Schmitz 教授带领大家展开讨论，讨论结果由 Toledo 教授整理形成建议，该建议共分为以下三个部分：① 单药和多药治疗中，VPA 的换药和停药；② 换药计划；③ 妊娠和分娩。虽然专家组的建议旨在作为一般性建议，但该建议确实考虑了小组成员所代表国家的某些特殊性（如，立法、报销规则和医疗体系）。在未完全达成共识的情况下，专家组根据需要对建议做出修改，直至该等建议最终被所有小组成员接受。如若同时存在多种决策的可能性，建议医护人员向癫痫专家或妇产科专家寻求意见。本专家意见的所有签名作者均出席了会议，并为该建议的形成做出了积极贡献。
3 建议
3.1 丙戊酸在女童和育龄期女性癫痫患者中的使用
3.1.1 丙戊酸起始用药
育龄期女性是指处于月经初潮和更年期之间有受孕能力的女性。对于那些不可能怀孕的患者应予以特殊考虑，例如性行为不活跃的女性、癫痫或其他伴随神经系统疾病致使无法妊娠的女性，以及不与男性发生性行为的女性。专家组认为，任何情况下均不应将 VPA 作为育龄期女性起始治疗的一线药物。
不建议在患者初潮前启用 VPA，但在某些情况下是可以的，如一线治疗自限性癫痫综合征，包括伴有中央颞区棘波的局灶性癫痫、儿童失神癫痫和婴儿良性肌阵挛癫痫[24]。但对于某些儿童期起病的癫痫综合征，可能会活跃至青春期和成年期（例如 Jeavons 综合征）[25]，此时，VPA 不应作为首选药物。总而言之，对于年龄>10 岁的女孩，无论是哪种癫痫类型，专家组都不建议将 VPA 作为该类患者的一线起始治疗药物。使用 VPA 患者的避孕问题，还应向患者及其父母/法定监护人充分告知相关信息（表 1）。
表1
VPA 在女童和育龄期女性癫痫患者中的使用建议汇总
对于育龄期女性，只有在患者确认自己并未妊娠（血 HCG 检查呈阴性）并且严格避孕的情况下，方可开始使用 VPA。为了降低 VPA 的潜在风险，应尽可能使用最低有效剂量，不超过 600～800 mg/d，并尽量使用缓释剂型，以避免患者出现较高的峰值浓度[26]。
3.1.2 VPA 的换药和停药标准
对于育龄期女性癫痫患者，替换或停用 VPA 时应考虑的主要临床因素包括癫痫的类型、预后及患者年龄（表 2）。关于“何时”和“如何”替换或停用 VPA，应根据患者的具体情况决定。例如，某些癫痫综合征的全面性发作风险会随着年龄的增长而逐渐降低，因此，如果患者短期内不计划妊娠，且严格避孕，则可推迟 VPA 的停药决定。也有一些希望妊娠的女性，可以接受肌阵挛发作或轻度失神发作。表 2 显示了针对所有患者做出 VPA 换药和停药决定前必须考虑的各项因素。
表2
丙戊酸换药和停药时需要考虑的各项因素
3.1.3 丙戊酸换药和停药的例外情况
专家组同意，在以下四种情况下，女童和育龄期女性可能无需替换或停用 VPA：
1）一些暂时性使用 VPA 的情况，如自限性综合症、等候治愈性癫痫手术的病例、需要临终关怀或姑息治疗的病例（如成胶质细胞瘤）。但是，即使在这些情况下，亦须严格避孕。
2）癫痫病情控制良好，VPA 换药或停药会使患者面临双侧强直阵挛发作或癫痫持续状态的中高风险。在这种情况下，很难准确地对风险进行分级，而应由临床医生、患者及其伴侣（如适用）共同商议决定。
3）难治性癫痫患者，VPA 是唯一有效治疗方法的情况。对于难治性 IGE 女性患者，应考虑使用 VPA 的替代药物。但是，如果替代药物经证明无效，则应使用最低有效剂量的 VPA，并根据临床反应调整治疗期间的剂量。肌阵挛发作或失神发作的出现，是调整治疗，防止双侧强直-阵挛发作复发的最佳指征。处方医生还可使用脑电图（EEG）来进行降低 VPA 剂量时的监测。一般建议以 600 mg/d 为目标剂量，但仍应根据个人情况而定[27]。
4）合适替代药物被禁用的情况。在某些情况下，合适的 VPA 替代药物可能会被禁用，例如严重抑郁的患者（不应改用左乙拉西坦）或有拉莫三嗪过敏史的患者。在这些情况下，可推迟替换或停用 VPA 的决定。
3.2 对于接受丙戊酸治疗的女性癫痫患者的管理
3.2.1 育龄期女性癫痫患者在丙戊酸治疗期间的避孕措施
避孕对于服用 AEDs 的患者来说十分重要。接受 VPA 治疗的育龄期女性应至少使用一种有效的避孕方法（最好选择不依赖使用者的方法，例如宫内节育器或植入物）或包括屏障避孕法在内的两种互补性的避孕方法[23, 28]。当患者使用的 AEDs 发生变化时，均应对避孕方法的选择重新做出评估。针对家庭妊娠计划的讨论可能会涉及患者的伴侣或父母，因情况复杂，应考虑转诊至癫痫专家和妇产科医生处。
3.2.2 针对女童和育龄期女性癫痫患者的丙戊酸使用建议
各个国家的卫生体系不同，其所实施的患者管理亦会不同。如，某些国家的癫痫管理指南包含 EEG 检查和血药浓度检测[29]。在临床实践中，有时会参考 VPA 的血药浓度，但个体间药物剂量往往差异很大，并且目前仍缺乏孕妇血药浓度水平与 MCMs 风险相关性的确切数据。临床医生根据患者的治疗反应，可将 VPA 的目标水平维持在推荐治疗范围以内[26, 27]。此外，EEG 检查也并非临床治疗反应的可靠生物标志物，但还是有助于癫痫专家进行病情评估。
知情同意过程是医疗服务提供者与患者之间进行系统性讨论的良好机会，而签署的文件也可提供有用的信息。强烈建议在欧洲不同国家使用这种流程体系，如英国和法国，因为这些国家的监管机构能提供结构化的指导[29]。
在与癫痫专家探讨过后，应基于女性患者的自身意愿决定是否要从 VPA 换为其他 AEDs。一些女性患者在接受 VPA 治疗期间不愿怀孕，而另一些女性患者在考虑 AEDs 治疗风险和癫痫发作风险时，会优先选择保持癫痫无发作。由于患者的意愿可能会随着时间而发生改变，因此应定期对患者意愿进行评估。
3.2.3 针对女童和育龄期女性癫痫患者的丙戊酸换药和停药建议
在替换或停用 VPA 之前，必须先行评估 VPA 血药浓度、体重、不良反应和癫痫严重程度。在换药期间，应加强患者管理并密切观察是否有轻微癫痫发作（肌阵挛发作或失神发作）。若患者的全面性强直阵挛发作 (Generalized tonic-clonic seizures，GTCS) 已得到良好控制，同时也考虑了癫痫发作可能带来的风险（如车祸），有时轻微的癫痫发作是可以接受的。必要时，可对 IGE 患者进行连续的 EEG 监测，包括采用闪光刺激和过度换气进行诱发。在换药期间若监测到发作间期癫痫样放电增加或光阵发反应的再次出现，可能需要调整患者的治疗方案，以防止出现 GTCS[30]。
3.3 妊娠、产后和母乳喂养
3.3.1 计划妊娠
如果女性患者的个人情况发生改变（例如开始与伴侣同居），则每次就诊时应与患者讨论计划妊娠问题。专家组认为，妊娠应提前约 1 年的时间进行计划，以便留有充足的时间安全地撤掉 VPA 并找到有效的替代药物。专家建议从 VPA 替换为任何其他 AEDs 的最短时间为 3 个月。减停 VPA 需要至少 4～8 周的缓慢减量期，之后需要至少 1 个月的时间进行 VPA 的体内清除。鉴于目前仍缺乏有关 VPA 完全清除的数据，因此专家组通过共识方式就这一点达成了一致意见[1]。
在 VPA 停药后，患者也应继续维持避孕 3 个月，以确保 VPA 完全清除并适应新的 AEDs。
尽管叶酸对神经管缺陷的保护作用仍存在争议，但不论患者是否使用 VPA，专家组都建议在妊娠前至少 1 个月开始补充叶酸[31]。服用 AEDs 患者的推荐叶酸补充剂量为 4～5 mg/d，这一剂量高于低危女性患者的推荐剂量。应当注意的是，叶酸剂量过低可能出现胎儿神经管缺陷，而剂量过高（> 10 mg/d）则可能具有毒性[28]。
3.3.2 接受丙戊酸治疗的女性癫痫患者意外妊娠
根据 PRAC 推行的风险最小化管理措施，如若没有合适的替代药物，则可在妊娠期间使用 VPA。考虑到妊娠期间癫痫发作可能对母婴造成的潜在危害，这项管理措施在孕妇和未妊娠的女性之间有所不同。VPA 治疗期间的 MCMs 风险在孕期的前 7 周以及剂量超过 800 mg/d 时最高[11, 26]。人体研究中的一些证据也表明，妊娠中期和晚期宫内暴露 VPA 可能危害后代认知、行为功能，且作用与剂量无关[11, 26]。尽管缺乏准确的数据，但专家组认为，在意外妊娠的每一个阶段（妊娠早期、中期或晚期）均应对 VPA 的使用和剂量做出重新评估（表 3）。此外，在服用 VPA 期间，妊娠的女性应尽可能长时间地服用尽量低的剂量。妊娠早期应优先考虑撤除药物或减少剂量，以预防新生儿的认知障碍。如果决定替换药物，相较于拉莫三嗪，左乙拉西坦因可快速加量而更为适合[32,33]。
表3
妊娠期间丙戊酸使用指导
对于 GTCS 复发风险较高的孕妇，VPA 的剂量必须保持稳定。
接受 VPA 治疗的患者在发生意外妊娠时应考虑以下各项因素：癫痫病史、癫痫发作风险、致畸风险和患者意愿（表 3）。妊娠期间应严密监测（例如进行高分辨超声检查）。对于检测到的任何 MCM 及其可能产生的后果均应与患者沟通讨论，帮助她们对是否终止妊娠尽可能做出最佳决定。
3.3.3 有关分娩、产后和母乳喂养的建议
告知女性患者产后仍有癫痫发作的风险。如果患者在分娩时未接受治疗，则应在分娩期间或产后立即开始治疗，以减少癫痫发作的风险，必要时需要静脉注射 VPA[31]。当患者无后续妊娠计划，且 VPA 是唯一合适的治疗选择时，可以将 VPA 作为长期治疗药物重新引入。
建议患者母乳喂养，但在 AEDs 治疗期间能否母乳喂养，需要根据具体情况进行评估。在 VPA 治疗期间，应权衡母乳喂养的获益和婴儿轻微不良影响的风险[34,35]。同时，监测婴儿不良反应（例如困倦、进食困难、呕吐和瘀斑）的出现也是非常重要的。
新生儿应在出生时及 1 岁之前接受 MCMs 筛查。宫内暴露于 VPA 的儿童同时还需接受发育迟缓评估，必要时可将其转诊以进行早期干预。
3.4 根据不同的癫痫类型在女童和育龄期女性患者中使用丙戊酸
3.4.1 局灶性癫痫：丙戊酸的换药和停药
对于局灶性癫痫，VPA 并没有比其他 AEDs 更有效。因此，对于这类育龄期女性患者，VPA 应是最后的治疗选择，并且仅在 VPA 既往治疗有效的情况下方可重新开始 VPA 治疗。
对于自限性局灶性儿童癫痫综合征，开始和停止使用 VPA 都应在患者到达育龄期之前完成。
专家组认为，当患者经另外至少两种 AEDs 和四种单药或多药治疗方案无效，且 VPA 既往发作控制好，临床医生可以考虑重新启用 VPA（图 1）。
图1
局灶性癫痫的育龄期女性患者替换或停用丙戊酸（VPA）的建议
根据 EURAP 注册登记研究中不同 AEDs 的 MCMs 风险，有四种 AEDs 可推荐作为局灶性癫痫的替代药物，包括左乙拉西坦、拉莫三嗪、奥卡西平和卡马西平。若使用卡马西平，应注意使用低剂量。因托吡酯、苯妥英和巴比妥类也具有致畸性，所以不建议使用。其余的 AEDs 目前数据尚不充分，但这并不意味着这些药物是安全的[11]。
3.4.2 特发性全面性癫痫：丙戊酸的换药和停药
1）患 IGE 的育龄期女性患者的 VPA 替代药物
a. 可用替代药物
以下是基于目前已知的 AEDs 致畸风险数据（例如，EURAP 注册登记研究）提出的 VPA 替代药物，这些药物致畸风险相对较小（非认知结果）[22, 26]。尚无充分致畸数据的 AEDs 不一定是安全的，这些药物应仅由癫痫专家开具处方。表 4 列出了 IGE 患者 VPA 的替代药物。
表4
特发性全面性癫痫患者抗癫痫药物选择的专家意见
在没有合适的替代药物时，可在育龄期女性中考虑 VPA 联合多药治疗。如果不能完全减停 VPA，则应采用尽可能低剂量的 VPA 多药治疗，而非高剂量的单一治疗[16, 26]。
b. 不同 IGE 综合征的首选替代药物
•伴有 GTCS 的癫痫。首先应尝试使用拉莫三嗪和左乙拉西坦单药治疗，必要时可采用这两种药物的联合治疗。如果上述治疗方案失败，则可考虑使用奥卡西平或托吡酯。但是，由于奥卡西平有时会加重癫痫发作，托吡酯可能会导致严重的不良反应，因此专家组建议这两种药物仅可由癫痫专家开具处方。
•青少年肌阵挛癫痫。首选左乙拉西坦，其次是拉莫三嗪。如果上述药物治疗失败，可考虑托吡酯或拉莫三嗪与左乙拉西坦联合治疗。
•儿童失神癫痫。首选乙琥胺，其次是拉莫三嗪。如果失神发作持续存在，可尝试使用左乙拉西坦。
•青少年失神癫痫。首选拉莫三嗪和左乙拉西坦。乙琥胺可作为后续替代药物。
对于这些推荐的 AEDs，最好采用单药治疗[26]。若联用，拉莫三嗪和左乙拉西坦联用的致畸风险相对较低，而托吡酯因本身的致畸风险相对较高，因此联用该药物时需谨慎[11]。
通常对 VPA 多药治疗有效的女性 IGE 患者，在重新开始使用 VPA 之前应至少尝试过两种不含 VPA 的多药治疗方案（图 2）。
图2
育龄期女性 IGE 患者替换或停用丙戊酸的建议
IGE: 特发性全面性癫痫；AEDs：抗癫痫药物；CAE：儿童失神癫痫；ESM：乙琥胺；GTCS：全面性强直阵挛发作；JAE：青少年失神癫痫；JME：青少年肌阵挛癫痫；LTG：拉莫三嗪；LEV：左乙拉西坦；OXC：奥卡西平；TPM：托吡酯；VPA：丙戊酸
2）针对 IGE 的 VPA 换药和停药建议
换药时间：
VPA 的换药和停药通常发生在某些特定的人生阶段，包括青春期前、月经初潮和妊娠前的三个关键时期。从确诊之日起，每次就诊都应讨论癫痫和性教育。若无特殊情况，专家组建议患者在 10 岁左右（月经初潮前）将 VPA 换为其他药物。
与患者讨论的内容将根据患者的年龄而有所不同：
•患者月经初潮之前（约 10 岁左右），在与患者及其父母/法定监护人讨论相关问题后，应建议替换或停用 VPA。
•在患者接近 16 岁，停用 VPA 的必要性变得更加迫切。当患者 18 岁左右时，有可能会开始驾驶或上学离家。如果患者无癫痫发作，可停用 VPA，逐步改用拉莫三嗪或左乙拉西坦。另外，如果患者愿意，能配合避孕，停药可以推迟。
•应与育龄期的成年患者讨论家庭妊娠计划问题。对 VPA 治疗有效的患者，可停药或直接降低剂量，或通过与拉莫三嗪或左乙拉西坦联用来降低剂量。这些患者应由癫痫专家进行管理。专家组认为，如遇到想要妊娠但除 VPA 外别无选择的患者，临床医生应将这些患者转诊至癫痫专家或寻求伦理委员会的相关建议。
•在理想情况下，应在妊娠前约 1 年的时间开始进行 VPA 换药。但是，换药的速度应视患者的具体情况而定，主要取决于女性妊娠意愿的强弱程度。停用 VPA 后，患者在满足以下条件时才可以尝试怀孕：① 其体内完全清除 VPA（自上次服药后至少 1 个月）；② 无癫痫发作（基于癫痫发作的复发风险，最长癫痫发作间期时长的三倍）。此外，应根据患者的临床反应，包括有效性和耐受性，对新 AED 进行剂量调整，这一过程建议至少 3 个月[30]。
为了最大程度地降低癫痫复发带来的风险，必须采取相应的预防措施，例如停止潜在的危险活动（驾驶、洗澡、一些危险运动、高空作业等）。苯二氮卓类药物也可暂时性地用来预防撤药期间的发作（如，对于之前有阵挛性抽搐的 GTCS 患者）。
拟议的 VPA 换药时间表
a. VPA 换为拉莫三嗪
从 VPA 换为拉莫三嗪平均需要 2～3 个月，但也可能更久。拉莫三嗪滴定应以临床反应和血药浓度（如适用）为指导。
专家组建议的换药时间表如图 3。换药期间若出现癫痫发作，可以增加拉莫三嗪的剂量或改为联合治疗。由于拉莫三嗪与某些口服避孕药会产生相互作用而影响避孕药的效果，因此开始拉莫三嗪治疗前需对该问题进行讨论。
图3
a. 丙戊酸（VPA）换为拉莫三嗪 (LTG) 的建议步骤；b. VPA 1 000 mg/d 换为 LTG 200～300 mg/d 的建议方案
b. VPA 换为左乙拉西坦
由于左乙拉西坦不需要缓慢滴定，因此 VPA 换左乙拉西坦相对更快。换药步骤见图 4。左乙拉西坦的目标剂量为 1 000～2 000 mg/d，具体取决于 VPA 的剂量。为防止出现 GTCS，不应突然停用 VPA。换药期间若出现癫痫复发，可增加左乙拉西坦的剂量或改为联合治疗。
图4
a. 丙戊酸（VPA）换为左乙拉西坦 (LEV) 的建议步骤；b. VPA 1000 mg/d 换为 LEV 1000 mg/d 的建议方案
c. 换药失败
在评估新的 AEDs 时，应考虑药物的有效性、患者依从性、剂量、不良反应、EEG 和治疗持续时间等相关问题。在某些复杂的情况下，一些轻微不良反应（如嗜睡）或轻微癫痫发作（如肌阵挛发作或失神发作）是可以接受的。换药过程中的全面性惊厥性癫痫的复发风险，在妊娠期间必须注意避免。
专家意见指出，针对换用其他两种治疗方案失败，但对 VPA 治疗效果好的 IGE 患者，在严格避孕的前提下，可以重新开始 VPA 治疗（图 2）。
4 结论
EMA 加强了 VPA 在女童和育龄期女性患者中的使用限制，以避免妊娠期间的药物暴露。
医生应与此类患者沟通停用或不使用 VPA。综合考虑患者年龄、癫痫发作类型和是否有妊娠准备等因素，慎重决定 VPA 的使用及停用。服用 VPA 的育龄期患者，必须严格避孕。但是，如没有合适的替代药物，则必须将患者转诊至癫痫专家处调药。最后，如实在没有 VPA 的替代方案，则应使用 VPA 的最低有效剂量进行治疗。
丙戊酸（Valproate，VPA）是全球范围内最为常用的抗癫痫药物（AEDs）之一[1]。对于明确诊断为遗传性全面性癫痫（亦称为特发性全面性癫痫，Idiopathic generalized epilepsy，IGE）的成人和儿童患者，VPA 是一项常规药物选择[2, 3]。但是，许多其他 AEDs，包括苯二氮卓类药物、乙琥胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦、吡仑帕奈、托吡酯和唑尼沙胺[2, 4-6]，同样能有效控制全面性癫痫发作。
总体而言，VPA 在 IGE 的治疗方面比其他药物更为有效[4, 5]。约 30% 的 IGE 患者对除 VPA 以外的其他 AEDs 耐药[7, 8]，但鉴于 VPA 的相关不良反应，尤其是针对青少年和年轻女性患者群体[9]，临床越来越倾向于开具耐受性更好的 AEDs。
根据 EURAP 国际妊娠登记研究，宫内暴露 VPA（尤其是高剂量的 VPA）所致的主要先天畸形（Major congenital malformations，MCMs）的发生率为 4%～10.7%[10, 11]。而拉莫三嗪、低剂量卡马西平和左乙拉西坦的致畸风险则相对较低[11]。
一些研究提到，胎儿宫内暴露 VPA 与其智商（IQ）受损和认知发育迟缓的风险相关[12-14]。VPA 剂量超过 800～1 000 mg/d 可能与 IQ 降低相关，而 VPA 剂量低于 800 mg/d 则与言语 IQ 的降低相关，在这些情况下患儿需要获得相关的教育支持[15, 16]。
经观察，宫内暴露于 VPA 的儿童患自闭症谱系障碍、多动症和注意力缺陷障碍、以及适应性障碍的比率高于宫内暴露于拉莫三嗪或卡马西平的儿童[17, 18]。然而，近期的一项 Net Meta 分析表明，奥卡西平和拉莫三嗪也可能与自闭症的发生有关[19]。
需权衡妊娠期癫痫发作对母亲和胎儿的影响和 AEDs 的潜在致畸风险。强直阵挛发作会增加孕产妇发病率和死亡率，而伴有意识丧失的持续性癫痫发作、反复全面性癫痫发作和癫痫持续状态还会影响婴儿的 IQ[20-22]。
2018 年 5 月，欧洲委员会批准了欧洲药品管理局 (European Medicines Agency，EMA) 药物警戒风险评估委员会 (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee，PRAC) 建议采取的全新措施[23]。这些措施加强了先前有关 VPA 在女童、育龄期女性和孕妇中的使用限制，并纳入了避孕计划。根据这些新措施，VPA 仅在无其他合适的替代药物时方可在妊娠期使用，并且仅在严格避孕的情况下方可用于育龄期女性。而对于那些 VPA 治疗应答率高的癫痫综合征，则需要回顾治疗策略。由于孕妇不能被纳入 AEDs 的临床试验中，因此必须基于现有的登记数据和临床经验来给出建议。
1 目标
在本专家意见中，欧洲癫痫专家组讨论了如何最大程度地降低女童、育龄期女性、孕妇及哺乳期女性使用 AEDs 的相关风险，并提出了实用性建议，以帮助临床医生更好地遵循 2018 年 EMA 颁布的妊娠期间避免使用 VPA 的规定。
2 方法
欧洲癫痫专家组共召开了两次会议，探讨在临床实践中，应如何在妊娠或计划妊娠的女性癫痫患者中安全有效地替换和停止 VPA 治疗。赛诺菲公司赞助了在巴黎举办的这两次会议，且并未干预建议的拟定。在 2018 年 10 月 8 日举办的第一场会议上，每位专家依次介绍了他们在临床实践中遇到的相关病例，这些病例涵盖了开具 VPA 处方的神经科医生可能遇到的各类情况。在 Schmitz 教授的主持下，各位专家对这些病例进行了展示，并共同探讨了关于 VPA 换药和停药方面有限的文献，同时专家组还指出，目前仍缺乏其他 AEDs 在女童、育龄期女性和孕妇中使用的充分证据。此外，专家组还重点讨论了在女童和育龄期女性中，VPA 单药或多药联合治疗癫痫综合征时的替代治疗方案，同时对妊娠期和哺乳期患者也分别进行了讨论。
第二次会议于 2019 年 1 月 30 日举行，旨在解决证据缺乏和其他尚未解决的问题。本次会议由 Schmitz 教授带领大家展开讨论，讨论结果由 Toledo 教授整理形成建议，该建议共分为以下三个部分：① 单药和多药治疗中，VPA 的换药和停药；② 换药计划；③ 妊娠和分娩。虽然专家组的建议旨在作为一般性建议，但该建议确实考虑了小组成员所代表国家的某些特殊性（如，立法、报销规则和医疗体系）。在未完全达成共识的情况下，专家组根据需要对建议做出修改，直至该等建议最终被所有小组成员接受。如若同时存在多种决策的可能性，建议医护人员向癫痫专家或妇产科专家寻求意见。本专家意见的所有签名作者均出席了会议，并为该建议的形成做出了积极贡献。
3 建议
3.1 丙戊酸在女童和育龄期女性癫痫患者中的使用
3.1.1 丙戊酸起始用药
育龄期女性是指处于月经初潮和更年期之间有受孕能力的女性。对于那些不可能怀孕的患者应予以特殊考虑，例如性行为不活跃的女性、癫痫或其他伴随神经系统疾病致使无法妊娠的女性，以及不与男性发生性行为的女性。专家组认为，任何情况下均不应将 VPA 作为育龄期女性起始治疗的一线药物。
不建议在患者初潮前启用 VPA，但在某些情况下是可以的，如一线治疗自限性癫痫综合征，包括伴有中央颞区棘波的局灶性癫痫、儿童失神癫痫和婴儿良性肌阵挛癫痫[24]。但对于某些儿童期起病的癫痫综合征，可能会活跃至青春期和成年期（例如 Jeavons 综合征）[25]，此时，VPA 不应作为首选药物。总而言之，对于年龄>10 岁的女孩，无论是哪种癫痫类型，专家组都不建议将 VPA 作为该类患者的一线起始治疗药物。使用 VPA 患者的避孕问题，还应向患者及其父母/法定监护人充分告知相关信息（表 1）。
表1
VPA 在女童和育龄期女性癫痫患者中的使用建议汇总
对于育龄期女性，只有在患者确认自己并未妊娠（血 HCG 检查呈阴性）并且严格避孕的情况下，方可开始使用 VPA。为了降低 VPA 的潜在风险，应尽可能使用最低有效剂量，不超过 600～800 mg/d，并尽量使用缓释剂型，以避免患者出现较高的峰值浓度[26]。
3.1.2 VPA 的换药和停药标准
对于育龄期女性癫痫患者，替换或停用 VPA 时应考虑的主要临床因素包括癫痫的类型、预后及患者年龄（表 2）。关于“何时”和“如何”替换或停用 VPA，应根据患者的具体情况决定。例如，某些癫痫综合征的全面性发作风险会随着年龄的增长而逐渐降低，因此，如果患者短期内不计划妊娠，且严格避孕，则可推迟 VPA 的停药决定。也有一些希望妊娠的女性，可以接受肌阵挛发作或轻度失神发作。表 2 显示了针对所有患者做出 VPA 换药和停药决定前必须考虑的各项因素。
表2
丙戊酸换药和停药时需要考虑的各项因素
3.1.3 丙戊酸换药和停药的例外情况
专家组同意，在以下四种情况下，女童和育龄期女性可能无需替换或停用 VPA：
1）一些暂时性使用 VPA 的情况，如自限性综合症、等候治愈性癫痫手术的病例、需要临终关怀或姑息治疗的病例（如成胶质细胞瘤）。但是，即使在这些情况下，亦须严格避孕。
2）癫痫病情控制良好，VPA 换药或停药会使患者面临双侧强直阵挛发作或癫痫持续状态的中高风险。在这种情况下，很难准确地对风险进行分级，而应由临床医生、患者及其伴侣（如适用）共同商议决定。
3）难治性癫痫患者，VPA 是唯一有效治疗方法的情况。对于难治性 IGE 女性患者，应考虑使用 VPA 的替代药物。但是，如果替代药物经证明无效，则应使用最低有效剂量的 VPA，并根据临床反应调整治疗期间的剂量。肌阵挛发作或失神发作的出现，是调整治疗，防止双侧强直-阵挛发作复发的最佳指征。处方医生还可使用脑电图（EEG）来进行降低 VPA 剂量时的监测。一般建议以 600 mg/d 为目标剂量，但仍应根据个人情况而定[27]。
4）合适替代药物被禁用的情况。在某些情况下，合适的 VPA 替代药物可能会被禁用，例如严重抑郁的患者（不应改用左乙拉西坦）或有拉莫三嗪过敏史的患者。在这些情况下，可推迟替换或停用 VPA 的决定。
3.2 对于接受丙戊酸治疗的女性癫痫患者的管理
3.2.1 育龄期女性癫痫患者在丙戊酸治疗期间的避孕措施
避孕对于服用 AEDs 的患者来说十分重要。接受 VPA 治疗的育龄期女性应至少使用一种有效的避孕方法（最好选择不依赖使用者的方法，例如宫内节育器或植入物）或包括屏障避孕法在内的两种互补性的避孕方法[23, 28]。当患者使用的 AEDs 发生变化时，均应对避孕方法的选择重新做出评估。针对家庭妊娠计划的讨论可能会涉及患者的伴侣或父母，因情况复杂，应考虑转诊至癫痫专家和妇产科医生处。
3.2.2 针对女童和育龄期女性癫痫患者的丙戊酸使用建议
各个国家的卫生体系不同，其所实施的患者管理亦会不同。如，某些国家的癫痫管理指南包含 EEG 检查和血药浓度检测[29]。在临床实践中，有时会参考 VPA 的血药浓度，但个体间药物剂量往往差异很大，并且目前仍缺乏孕妇血药浓度水平与 MCMs 风险相关性的确切数据。临床医生根据患者的治疗反应，可将 VPA 的目标水平维持在推荐治疗范围以内[26, 27]。此外，EEG 检查也并非临床治疗反应的可靠生物标志物，但还是有助于癫痫专家进行病情评估。
知情同意过程是医疗服务提供者与患者之间进行系统性讨论的良好机会，而签署的文件也可提供有用的信息。强烈建议在欧洲不同国家使用这种流程体系，如英国和法国，因为这些国家的监管机构能提供结构化的指导[29]。
在与癫痫专家探讨过后，应基于女性患者的自身意愿决定是否要从 VPA 换为其他 AEDs。一些女性患者在接受 VPA 治疗期间不愿怀孕，而另一些女性患者在考虑 AEDs 治疗风险和癫痫发作风险时，会优先选择保持癫痫无发作。由于患者的意愿可能会随着时间而发生改变，因此应定期对患者意愿进行评估。
3.2.3 针对女童和育龄期女性癫痫患者的丙戊酸换药和停药建议
在替换或停用 VPA 之前，必须先行评估 VPA 血药浓度、体重、不良反应和癫痫严重程度。在换药期间，应加强患者管理并密切观察是否有轻微癫痫发作（肌阵挛发作或失神发作）。若患者的全面性强直阵挛发作 (Generalized tonic-clonic seizures，GTCS) 已得到良好控制，同时也考虑了癫痫发作可能带来的风险（如车祸），有时轻微的癫痫发作是可以接受的。必要时，可对 IGE 患者进行连续的 EEG 监测，包括采用闪光刺激和过度换气进行诱发。在换药期间若监测到发作间期癫痫样放电增加或光阵发反应的再次出现，可能需要调整患者的治疗方案，以防止出现 GTCS[30]。
3.3 妊娠、产后和母乳喂养
3.3.1 计划妊娠
如果女性患者的个人情况发生改变（例如开始与伴侣同居），则每次就诊时应与患者讨论计划妊娠问题。专家组认为，妊娠应提前约 1 年的时间进行计划，以便留有充足的时间安全地撤掉 VPA 并找到有效的替代药物。专家建议从 VPA 替换为任何其他 AEDs 的最短时间为 3 个月。减停 VPA 需要至少 4～8 周的缓慢减量期，之后需要至少 1 个月的时间进行 VPA 的体内清除。鉴于目前仍缺乏有关 VPA 完全清除的数据，因此专家组通过共识方式就这一点达成了一致意见[1]。
在 VPA 停药后，患者也应继续维持避孕 3 个月，以确保 VPA 完全清除并适应新的 AEDs。
尽管叶酸对神经管缺陷的保护作用仍存在争议，但不论患者是否使用 VPA，专家组都建议在妊娠前至少 1 个月开始补充叶酸[31]。服用 AEDs 患者的推荐叶酸补充剂量为 4～5 mg/d，这一剂量高于低危女性患者的推荐剂量。应当注意的是，叶酸剂量过低可能出现胎儿神经管缺陷，而剂量过高（> 10 mg/d）则可能具有毒性[28]。
3.3.2 接受丙戊酸治疗的女性癫痫患者意外妊娠
根据 PRAC 推行的风险最小化管理措施，如若没有合适的替代药物，则可在妊娠期间使用 VPA。考虑到妊娠期间癫痫发作可能对母婴造成的潜在危害，这项管理措施在孕妇和未妊娠的女性之间有所不同。VPA 治疗期间的 MCMs 风险在孕期的前 7 周以及剂量超过 800 mg/d 时最高[11, 26]。人体研究中的一些证据也表明，妊娠中期和晚期宫内暴露 VPA 可能危害后代认知、行为功能，且作用与剂量无关[11, 26]。尽管缺乏准确的数据，但专家组认为，在意外妊娠的每一个阶段（妊娠早期、中期或晚期）均应对 VPA 的使用和剂量做出重新评估（表 3）。此外，在服用 VPA 期间，妊娠的女性应尽可能长时间地服用尽量低的剂量。妊娠早期应优先考虑撤除药物或减少剂量，以预防新生儿的认知障碍。如果决定替换药物，相较于拉莫三嗪，左乙拉西坦因可快速加量而更为适合[32,33]。
表3
妊娠期间丙戊酸使用指导
对于 GTCS 复发风险较高的孕妇，VPA 的剂量必须保持稳定。
接受 VPA 治疗的患者在发生意外妊娠时应考虑以下各项因素：癫痫病史、癫痫发作风险、致畸风险和患者意愿（表 3）。妊娠期间应严密监测（例如进行高分辨超声检查）。对于检测到的任何 MCM 及其可能产生的后果均应与患者沟通讨论，帮助她们对是否终止妊娠尽可能做出最佳决定。
3.3.3 有关分娩、产后和母乳喂养的建议
告知女性患者产后仍有癫痫发作的风险。如果患者在分娩时未接受治疗，则应在分娩期间或产后立即开始治疗，以减少癫痫发作的风险，必要时需要静脉注射 VPA[31]。当患者无后续妊娠计划，且 VPA 是唯一合适的治疗选择时，可以将 VPA 作为长期治疗药物重新引入。
建议患者母乳喂养，但在 AEDs 治疗期间能否母乳喂养，需要根据具体情况进行评估。在 VPA 治疗期间，应权衡母乳喂养的获益和婴儿轻微不良影响的风险[34,35]。同时，监测婴儿不良反应（例如困倦、进食困难、呕吐和瘀斑）的出现也是非常重要的。
新生儿应在出生时及 1 岁之前接受 MCMs 筛查。宫内暴露于 VPA 的儿童同时还需接受发育迟缓评估，必要时可将其转诊以进行早期干预。
3.4 根据不同的癫痫类型在女童和育龄期女性患者中使用丙戊酸
3.4.1 局灶性癫痫：丙戊酸的换药和停药
对于局灶性癫痫，VPA 并没有比其他 AEDs 更有效。因此，对于这类育龄期女性患者，VPA 应是最后的治疗选择，并且仅在 VPA 既往治疗有效的情况下方可重新开始 VPA 治疗。
对于自限性局灶性儿童癫痫综合征，开始和停止使用 VPA 都应在患者到达育龄期之前完成。
专家组认为，当患者经另外至少两种 AEDs 和四种单药或多药治疗方案无效，且 VPA 既往发作控制好，临床医生可以考虑重新启用 VPA（图 1）。
图1
局灶性癫痫的育龄期女性患者替换或停用丙戊酸（VPA）的建议
根据 EURAP 注册登记研究中不同 AEDs 的 MCMs 风险，有四种 AEDs 可推荐作为局灶性癫痫的替代药物，包括左乙拉西坦、拉莫三嗪、奥卡西平和卡马西平。若使用卡马西平，应注意使用低剂量。因托吡酯、苯妥英和巴比妥类也具有致畸性，所以不建议使用。其余的 AEDs 目前数据尚不充分，但这并不意味着这些药物是安全的[11]。
3.4.2 特发性全面性癫痫：丙戊酸的换药和停药
1）患 IGE 的育龄期女性患者的 VPA 替代药物
a. 可用替代药物
以下是基于目前已知的 AEDs 致畸风险数据（例如，EURAP 注册登记研究）提出的 VPA 替代药物，这些药物致畸风险相对较小（非认知结果）[22, 26]。尚无充分致畸数据的 AEDs 不一定是安全的，这些药物应仅由癫痫专家开具处方。表 4 列出了 IGE 患者 VPA 的替代药物。
表4
特发性全面性癫痫患者抗癫痫药物选择的专家意见
在没有合适的替代药物时，可在育龄期女性中考虑 VPA 联合多药治疗。如果不能完全减停 VPA，则应采用尽可能低剂量的 VPA 多药治疗，而非高剂量的单一治疗[16, 26]。
b. 不同 IGE 综合征的首选替代药物
•伴有 GTCS 的癫痫。首先应尝试使用拉莫三嗪和左乙拉西坦单药治疗，必要时可采用这两种药物的联合治疗。如果上述治疗方案失败，则可考虑使用奥卡西平或托吡酯。但是，由于奥卡西平有时会加重癫痫发作，托吡酯可能会导致严重的不良反应，因此专家组建议这两种药物仅可由癫痫专家开具处方。
•青少年肌阵挛癫痫。首选左乙拉西坦，其次是拉莫三嗪。如果上述药物治疗失败，可考虑托吡酯或拉莫三嗪与左乙拉西坦联合治疗。
•儿童失神癫痫。首选乙琥胺，其次是拉莫三嗪。如果失神发作持续存在，可尝试使用左乙拉西坦。
•青少年失神癫痫。首选拉莫三嗪和左乙拉西坦。乙琥胺可作为后续替代药物。
对于这些推荐的 AEDs，最好采用单药治疗[26]。若联用，拉莫三嗪和左乙拉西坦联用的致畸风险相对较低，而托吡酯因本身的致畸风险相对较高，因此联用该药物时需谨慎[11]。
通常对 VPA 多药治疗有效的女性 IGE 患者，在重新开始使用 VPA 之前应至少尝试过两种不含 VPA 的多药治疗方案（图 2）。
图2
育龄期女性 IGE 患者替换或停用丙戊酸的建议
IGE: 特发性全面性癫痫；AEDs：抗癫痫药物；CAE：儿童失神癫痫；ESM：乙琥胺；GTCS：全面性强直阵挛发作；JAE：青少年失神癫痫；JME：青少年肌阵挛癫痫；LTG：拉莫三嗪；LEV：左乙拉西坦；OXC：奥卡西平；TPM：托吡酯；VPA：丙戊酸
2）针对 IGE 的 VPA 换药和停药建议
换药时间：
VPA 的换药和停药通常发生在某些特定的人生阶段，包括青春期前、月经初潮和妊娠前的三个关键时期。从确诊之日起，每次就诊都应讨论癫痫和性教育。若无特殊情况，专家组建议患者在 10 岁左右（月经初潮前）将 VPA 换为其他药物。
与患者讨论的内容将根据患者的年龄而有所不同：
•患者月经初潮之前（约 10 岁左右），在与患者及其父母/法定监护人讨论相关问题后，应建议替换或停用 VPA。
•在患者接近 16 岁，停用 VPA 的必要性变得更加迫切。当患者 18 岁左右时，有可能会开始驾驶或上学离家。如果患者无癫痫发作，可停用 VPA，逐步改用拉莫三嗪或左乙拉西坦。另外，如果患者愿意，能配合避孕，停药可以推迟。
•应与育龄期的成年患者讨论家庭妊娠计划问题。对 VPA 治疗有效的患者，可停药或直接降低剂量，或通过与拉莫三嗪或左乙拉西坦联用来降低剂量。这些患者应由癫痫专家进行管理。专家组认为，如遇到想要妊娠但除 VPA 外别无选择的患者，临床医生应将这些患者转诊至癫痫专家或寻求伦理委员会的相关建议。
•在理想情况下，应在妊娠前约 1 年的时间开始进行 VPA 换药。但是，换药的速度应视患者的具体情况而定，主要取决于女性妊娠意愿的强弱程度。停用 VPA 后，患者在满足以下条件时才可以尝试怀孕：① 其体内完全清除 VPA（自上次服药后至少 1 个月）；② 无癫痫发作（基于癫痫发作的复发风险，最长癫痫发作间期时长的三倍）。此外，应根据患者的临床反应，包括有效性和耐受性，对新 AED 进行剂量调整，这一过程建议至少 3 个月[30]。
为了最大程度地降低癫痫复发带来的风险，必须采取相应的预防措施，例如停止潜在的危险活动（驾驶、洗澡、一些危险运动、高空作业等）。苯二氮卓类药物也可暂时性地用来预防撤药期间的发作（如，对于之前有阵挛性抽搐的 GTCS 患者）。
拟议的 VPA 换药时间表
a. VPA 换为拉莫三嗪
从 VPA 换为拉莫三嗪平均需要 2～3 个月，但也可能更久。拉莫三嗪滴定应以临床反应和血药浓度（如适用）为指导。
专家组建议的换药时间表如图 3。换药期间若出现癫痫发作，可以增加拉莫三嗪的剂量或改为联合治疗。由于拉莫三嗪与某些口服避孕药会产生相互作用而影响避孕药的效果，因此开始拉莫三嗪治疗前需对该问题进行讨论。
图3
a. 丙戊酸（VPA）换为拉莫三嗪 (LTG) 的建议步骤；b. VPA 1 000 mg/d 换为 LTG 200～300 mg/d 的建议方案
b. VPA 换为左乙拉西坦
由于左乙拉西坦不需要缓慢滴定，因此 VPA 换左乙拉西坦相对更快。换药步骤见图 4。左乙拉西坦的目标剂量为 1 000～2 000 mg/d，具体取决于 VPA 的剂量。为防止出现 GTCS，不应突然停用 VPA。换药期间若出现癫痫复发，可增加左乙拉西坦的剂量或改为联合治疗。
图4
a. 丙戊酸（VPA）换为左乙拉西坦 (LEV) 的建议步骤；b. VPA 1000 mg/d 换为 LEV 1000 mg/d 的建议方案
c. 换药失败
在评估新的 AEDs 时，应考虑药物的有效性、患者依从性、剂量、不良反应、EEG 和治疗持续时间等相关问题。在某些复杂的情况下，一些轻微不良反应（如嗜睡）或轻微癫痫发作（如肌阵挛发作或失神发作）是可以接受的。换药过程中的全面性惊厥性癫痫的复发风险，在妊娠期间必须注意避免。
专家意见指出，针对换用其他两种治疗方案失败，但对 VPA 治疗效果好的 IGE 患者，在严格避孕的前提下，可以重新开始 VPA 治疗（图 2）。
4 结论
EMA 加强了 VPA 在女童和育龄期女性患者中的使用限制，以避免妊娠期间的药物暴露。
医生应与此类患者沟通停用或不使用 VPA。综合考虑患者年龄、癫痫发作类型和是否有妊娠准备等因素，慎重决定 VPA 的使用及停用。服用 VPA 的育龄期患者，必须严格避孕。但是，如没有合适的替代药物，则必须将患者转诊至癫痫专家处调药。最后，如实在没有 VPA 的替代方案，则应使用 VPA 的最低有效剂量进行治疗。
